摘要
白血病是我国常见的恶性肿瘤，其病理特征是恶性克隆性白血病细胞在造血组织中大量增殖，并浸润其它非造血组织和器官。除了化学治疗、放射治疗、靶向治疗、免疫治疗外，造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)也广泛地应用于白血病等造血系统恶性疾病的治疗，并取得了良好的效果。根据造血干细胞供体的来源，可以将HSCT分为自体型HSCT、同种同基因型HSCT、同种异基因型HSCT(allo-HSCT)。由于allo-HSCT的造血干细胞来源于正常供者，无肿瘤细胞污染，且兼具“移植物抗白血病”效应，故复发率低，治愈率高，适应症广泛，是目前临床应用最多的HSCT方式。 然而，由于供体和受体之间人白细胞分化抗原(humanleukocyteantigen,HLA)的差异，allo-HSCT易引发移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease，GVHD)。根据发病的时间，GVHD可以分为急性(acuteGVHD，aGVHD)和慢性(chronicGVHD,cGVHD)，aGVHD因其发病急、症状重、移植相关的死亡率高，严重损害患者的预后和生活质量。aGVHD的主要发病机制是供体T淋巴细胞(allo-T)将受体组织抗原识别为异种抗原，对其进行免疫攻击造成多种组织器官的损伤，其中，皮肤、肝脏和肠上皮细胞因高表达HLA成为allo-T细胞攻击的主要靶点，尤以消化道病变最为常见和严重，主要表现为肠黏膜屏障损伤所致的消化道甚至全身症状。目前临床上对aGVHD的一线治疗方案以全身大剂量激素冲击疗法为主，但由此也带来了激素耐药和血糖升高、血压升高、电解质紊乱等许多副作用。一些二线治疗方案也逐步应用于临床，如体外光疗法、mTOR抑制剂、JAK抑制剂等，但其治疗的有效性仍需要进一步检验，且小分子抑制剂的价格很高，大多数患者难以接受。 青蒿琥酯(artesunate)是青蒿素的水溶性衍生素，除作为抗疟药外，青蒿琥酯在抗炎、抗肿瘤、调节免疫等方面亦发挥了显著功效，同时具有高效、速效、低毒等优势，故深入探讨青蒿琥酯的药理机制、扩展其临床应用范围受到医学和生命科学研究者的广泛关注。大量研究显示:青蒿琥酯可以有效缓解类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、过敏性哮喘等多种免疫性疾病的症状。但是，青蒿琥酯对aGVHD肠黏膜屏障的结构和功能是否具有保护作用还未见报道。 本研究建立了aGVHD小鼠模型，给予青蒿琥酯、地塞米松或青蒿琥酯联合地塞米松处理，探讨了青蒿琥酯对aGVHD肠黏膜屏障的保护作用及其分子机制，并探索了联用青蒿琥酯以减少地塞米松用量的可行性。主要研究结果如下: 1.青蒿琥酯减轻aGVHD小鼠症状，延长小鼠生存期。 2.青蒿琥酯改善aGVHD小鼠肠道、肝脏和皮肤的病理性损伤。 3.青蒿琥酯处理组aGVHD小鼠肠黏膜致密型紧密连接蛋白Claudin-3、Claudin-1表达增加，而渗透型紧密连接蛋白Claudin-2的表达降低;肠上皮细胞更新速度加快;黏液层增厚;肠黏膜通透性降低。 4.青蒿琥酯促进aGVHD小鼠allo-T细胞向Treg分化，而抑制其向Th17分化。 5.青蒿琥酯可能通过抑制mTOR通路恢复Th17/Treg平衡，从而减轻allo-T细胞对肠上皮的免疫损伤。 6.青蒿琥酯联合地塞米松可以减轻激素用量，从而缓解激素治疗在临床应用上的副作用。 综上，青蒿琥酯可以有效缓解aGVHD小鼠的消化道和全身症状，提高生存率，青蒿琥酯保护aGVHD肠黏膜屏障的分子机制之一是通过恢复Th17/Treg平衡以减轻allo-T对肠黏膜屏障的免疫损伤，且青蒿琥酯联合地塞米松可以减轻激素用量，从而缓解激素治疗在临床应用上的副作用。本研究为临床应用青蒿琥酯修复肠黏膜屏障功能，进而治疗或缓解aGVHD消化道症状提供了重要的实验依据，亦可作为其它自身免疫性疾病临床治疗的重要参考依据。
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