摘要
目的:利用基于靶向代谢组学的观察性研究与孟德尔随机化研究相结合的方法探索血浆氨基酸和脂肪酸，主要是谷氨酸(Glutamate，GLU)、天冬酰胺(Asparagine,ASN)、棕榈酸(Palmiticacid，PA)、油酸(Oleicacid，OA)和花生四烯酸(Arachidonicacid，AA)与2型糖尿病(Type2diabetes,T2D)的关联，并评价其临床价值，为更好地了解T2D病理生理学机制和探索潜在的治疗靶点和有效的干预措施提供有价值的数据。 方法:本研究基于首都医科大学宣武医院健康管理中心的“功能社区队列”，首先采用横断面研究(2018年10月-2022年10月)，纳入345例T2D患者、359例空腹血糖受损(Impairedfastingglucose，IFG)患者，并根据年龄(±3岁)、性别匹配363例健康者作为对照组。其次采用巢式病例对照研究，以2017年符合纳入和排除标准的人群为基线人群，经4年随访后的新发T2D患者为病例组(213人)，并根据年龄(±3岁)、性别按1∶1个体匹配的方法匹配健康对照组(213人)。采用超高效液相色谱串联质谱方法检测人群血浆氨基酸和脂肪酸水平，并采用多元Logistic回归模型和限制性立方样条(Restrictedcubicsplines，RCS)函数分析血浆氨基酸和脂肪酸水平与T2D患病风险和T2D发病风险的关联，采用受试者工作特征曲线(Receiveroperatingcharacteristiccurve，ROC)评价五种代谢物诊断和预测T2D的价值，并寻找最佳组合。最后采用两样本孟德尔随机化研究，探究血氨基酸和脂肪酸水平与T2D风险及血糖相关指标(空腹血糖、HOMA-IR和空腹胰岛素)的因果关联。 结果: (1)横断面研究结果显示PA[OR1.02(95％CI:1.01-1.03)]、OA[OR1.05(95％CI:1.03-1.07)]、AA[OR1.78(95％CI:1.33-2.38)]和GLU[OR1.31(95％CI:1.13-1.52)]的血浆浓度每增加一个标准差的单位浓度，T2D的患病风险分别提高2％，5％,78％和31％。而ASN[OR0.90(95％CI:0.83-0.98)]的血浆浓度每降低一个标准差的单位浓度，T2D的患病风险则会降低10％。RCS结果表明血浆PA和ASN的浓度与T2D患病风险之间存在非线性关系(Pnonlinear＜0.05)。PA+ASN的组合诊断T2D患病风险的效果最好。 (2)巢式病例对照研究结果显示PA[OR1.04(95％CI:1.02-1.06)]、OA[OR1.04(95％CI:1.01-1.06)]、AA[OR1.89(95％CI:1.26-2.84)]和GLU[OR1.31(95％CI:1.01-1.72)]的血浆浓度每增加一个标准差的单位浓度，T2D的发病风险均有不同程度的提高，分别为4％,4％,89％和31％。而ASN[OR0.76(95％CI:0.66-0.88)]的血浆浓度每降低一个标准差的单位浓度，T2D的发病风险则会降低24％。RCS结果表明血浆GLU和ASN的浓度与T2D发病风险之间存在非线性关系(Pnonlinear＜0.05)。PA+ASN的组合预测未来T2D发病风险的效果最好。代谢通路和富集分析结果显示，本研究中的5个代谢物主要参与不饱和脂肪酸的生物合成、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢和氨酰基t-RNA生物合成等代谢途径。基因-代谢物相互作用网络结果显示PA、OA、AA和GLU都与FOS、GNRH1、PLA2G1B、GCG、GOT2和TAC1基因相关。 (3)两样本孟德尔随机化研究结果显示AA(OR1.15[95％CI1.02,1.28])与T2D风险之间存在因果关联，而PA、OA、GLU和ASN与T2D风险之间尚未发现潜在的因果关系。在以空腹血糖、糖化血红蛋白和空腹胰岛素为结局时，同样只发现了AA与它们之间的因果关联。敏感性分析结果显示AA所使用的工具变量之间不存在显著的异质性和水平多效性，结果比较可靠。 结论:血浆PA、OA、AA和GLU水平升高是T2D的患病和发病风险增加的危险因素，血浆ASN水平升高是T2D的患病和发病风险增加的保护因素。血AA与T2D风险以及血糖相关性状之间存在潜在的因果关系，血PA、OA、GLU和ASN与T2D风险之间尚未发现潜在的因果关系。因此，血浆PA、OA、AA、GLU和ASN可能是T2D风险潜在的生物标志物，但是是否存在因果关联尚需其他因果推断或机制学研究进一步探索。
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