摘要
脑电图的电生理信号包括周期性和非周期性成分。周期性成分即神经振荡，由神经元群的同步性放电形成，以节律性、不同频率的电活动呈现，与多种生理、认知过程和神经精神性疾病有关。在脑电活动中，除了周期性振荡外，还有容易被忽略的非周期性成分。非周期性活动存在于神经振荡的背景中，其形成与神经元群的放电比例、突触后电位有关，受年龄、意识等生理状态影响，可为精神分裂症、癫痫等疾病提供重要的电生理标记物。 周期性神经活动的各个频段中，高频振荡(80-500Hz)可反映脑组织的致痫性，为致痫区的定位提供重要参考依据。既往多项研究证实局灶性癫痫患者发作间期的高频振荡与发作起始区关系密切，相较棘波具有更高的特异性。手术切除高频振荡频繁出现的脑区有望为患者赢得良好结局。应用头皮脑电图记录高频振荡具有无创性的优点，但是检测难度较大、不易与生理性高频作鉴别，在定位致痫区中的作用尚存在争议，有待进一步研究。 非周期性神经活动具有类似于函数y=1/fx的分布特征，相对应的功率随频率的增加而呈指数级下降。非周期性功率谱密度的量化主要与截距(offset)和指数(exponent)两个指标有关，其中，在双对数坐标空间中，指数等同于斜率(slope)的负数。研究发现，非周期性截距与某一神经元群的整体放电比例(spikingrate)有关，截距越大，参与放电的神经元比例越高。非周期性斜率则与突触后电活动的整合有关，包括兴奋性和抑制性，可反映兴奋-抑制的比值(E:Iratio)。斜率越陡峭，则提示兴奋-抑制比越低，抑制性神经元的活动相对占优势。 探索致痫网络对于理解癫痫的发病机制和指导临床手术方案都具有重要的意义。基于颅内视频脑电图的功能连接分析是阐明致痫网络的重要途径。前扣带回和前岛叶(岛短回)在多种生理状态下容易出现共同激活的现象，二者可能构成一个特殊的致痫网络，在癫痫发作过程中形成独特的功能连接模式，但目前尚不明确这两个脑区具体如何耦合。除了连接性之外，这两个脑区之间的兴奋性如何相互影响同样值得研究，结合非周期性指标可分析致痫区和非致痫区在癫痫发作期的动态耦合关系。 电生理信号除了作为诊断相关的生物学标记物之外，还可为治疗效果提供参考。重复经颅磁刺激治疗伴中央-颞区棘波的自限性癫痫的相关研究较少，刺激前后脑内的神经元放电以及兴奋-抑制比值如何改变，尚不明确。 基于上述背景，我们拟应用脑电图的周期性和非周期性成分，探索量化的电生理信号在癫痫诊疗中的价值。为此，我们设计了三部分的实验，分别回答以下问题:①头皮脑电图记录的高频振荡指数是否成为致痫区术前定侧定位的标记物;②前扣带回-岛短回在癫痫发作过程中如何动态耦合;③重复经颅磁刺激对伴中央-颞区棘波的自限性癫痫兴奋-抑制失衡是否有改善作用。我们希望通过上述三部分的研究，明确量化的周期性振荡和非周期性活动在致痫网络中的应用价值。 1)第一部分头皮HFO指数是致痫区术前定侧定位的生物学标记物 目的:在难治性癫痫的无创性评估阶段，定位致痫区对于手术方案至关重要。尤其是术前常规检查的各项临床资料提示致痫区位于双侧颞叶或双侧额叶时，致痫区的定侧将会非常关键。高频振荡(high-frequencyoscillations,HFOs)与大脑痫性电活动的关系密切。然而，目前关于高频振荡的研究大多源于颅内研究，头皮高频振荡的定量测量方法很少。因此，本研究的目的旨在探索头皮HFOs能否成为致痫区的生物学标记物。 方法:本研究拟纳入经随访明确术后结局的难治性癫痫患者，采用新的方法来量化和分析头皮HFOs,即头皮HFO指数(scalp-HFOindex，HI)。基于自动检测的HFO数量和功率谱得出HI，并分别在致痫区(epileptogeniczone,EZ)和非EZ中计算HI,分析HI对于EZ的定侧定位价值。 结果:本研究共纳入41例难治性癫痫患者，包括31例预后良好的患者和10例预后不良的患者。将术后明确为EZ的脑区标记为感兴趣区域(ROI)。结果显示，基于高频数目的n-HI(HFOnumbers)和频谱功率的s-HI(HFOspectralpower)在ROI中均明显高于对侧ROI(P=0.012,P=0.003),提示HI对EZ的定侧有指导意义。经曲线下面积分析，n-HI对EZ定位的敏感性和特异性分别为90％和79.58％。 结论:头皮定量的HFOs对于致痫区的定位定侧均具有重要的提示意义。HI可能有助于SEEG植入策略的制定。但是，当EZ位于大脑内侧面时，HFOs将很难被记录。 2)第二部分前扣带回-岛短回在癫痫发作过程中的动态耦合关系研究 目的:前扣带回皮层(anteriorcingulatecortex，ACC)和前岛叶皮层(anteriorinsularcortex,AIC)在生理状态下容易出现共同激活的现象。但是，目前还不清楚ACC和AIC在癫痫背景下的功能连接和相互作用。本研究旨在探讨癫痫发作过程中这两个脑区之间的动态耦合关系。 方法:本研究回顾性分析曾行立体定向脑电图(stereoelectroencephalography,SEEG)记录的患者。对每例患者的SEEG数据进行视觉评估和定量分析。采用参数化的分析方法，对脑电图周期性和非周期性成分进行量化。采用频率特异性的非线性相关分析确定ACC和AIC之间的功能连接关系，应用兴奋-抑制比(excitation-inhibitionratio,E:Iratio)评估这两个脑区在癫痫发作过程中兴奋性的演变。 结果:本研究共纳入20例患者，包括10例前扣带回癫痫患者和10例前岛叶癫痫患者。在这两种类型癫痫中，发作起始时ACC和AIC之间的相关性系数(correlationcoefficient,h2)较发作间期和发作前均明显升高(P＜0.05)。方向性指数(directionindex,D)可有助于确定这两个脑区之间的信息流向，准确率可高达90％。癫痫发作时，致痫区的E:Iratio在发作起始时比间歇期和发作前期明显升高(P值分别为P＜0.0001、P=0.0008)。 结论:在癫痫发作过程中，ACC和AIC可发生动态耦合。在发作起始时,这两个脑区的连接性增加。随着癫痫从间歇期向发作期的演变，这两个脑区的兴奋性在时间上和空间上发生动态变化。发作起始时，致痫性较高脑区的兴奋性最高，并对非致痫性的脑区产生影响。 3)第三部分重复经颅磁刺激对伴中央-颞区棘波的自限性癫痫兴奋-抑制失衡的影响 目的:伴睡眠中癫痫性电持续性状态(electricalstatusepilepticusinsleep,ESES)的中央-颞区棘波的自限性癫痫(self-limitedepilepsywithcentrotemporalspikes,SeLECTS)患者通常伴有认知障碍，但相应的治疗手段有限。本研究旨在评估重复经颅磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS)对伴ESES的SeLECTS患者的治疗效果。另外，我们应用脑电图的非周期性信号(功率谱密度的截距offset和斜率slope)来评价rTMS对该类儿童患者大脑兴奋-抑制失衡(E-Iimbalance)的改善情况。 方法:本研究纳入8名伴ESES的SeLECTS患者。每例患者均使用低频rTMS(＜1Hz),连续刺激10个工作日。为了评价rTMS的临床疗效和E-I失衡，在rTMS治疗均进行了随访和脑电图监测。临床疗效评价指标包括癫痫发作频率减少百分比(seizure-reductionrate)、棘波放电指数(spike-waveindex,SWI);脑电图非周期性信号评价指标包括功率谱密度(powerspectraldensity,PSD)的截距和斜率。 结果:在8名患者中，有5名(62.5％)患者在rTMS治疗后的3个月内获得癫痫无发作，发作频率百分比随时间的延长而下降。与治疗前相比，rTMS治疗后的3个月和6个月的SWI均明显下降(P值分别为0.0157和0.0060)。对比截距和斜率的脑电图信号分别是rTMS治疗前和治疗后3个月。我们发现rTMS治疗后截距明显下降(P＜0.0001),提示神经元群的放电受抑制。rTMS治疗PSD斜率明显增加(P＜0.0001),提示E-I失衡得到了显著改善。 结论:患者在rTMS治疗后的3个月内获得了良好的治疗效果，发作频率和放电指数均显著降低。低频rTMS可降低整个大脑神经元的放电，尤其是受刺激部位的周围最为明显。而低频刺激对于SeLECTS患者E-I失衡的改善，很可能是通过减少对中间神经元的抑制作用而实现的。
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