摘要
研究背景 双相情感障碍(bipolardisorder,BD)是精神科常见的重性精神疾病，影响着全球2％左右的人口。BD具有较高的复发率，反复的疾病发作，不仅会增加患者的自杀风险，还会恶化病程，进一步增加再次发作的概率，形成迁延难愈的恶性循环，给家庭和社会带来了沉重的心理及经济负担。目前，BD发作的病理机制尚不清楚。早期干预是切断疾病发作循环，避免和预防BD患者心理社会或神经生物学恶化的重要策略。基于多因素估算的临床预测模型是指导早期干预比较有前途的工具，而理解BD发作的危险因素有助于临床预测模型的构建。现代医学报道的影响BD发作的危险因素众多，一些非治疗的危险因素在BD的反复发作中占有重要地位，包括了环境因素和个人特征等，这些危险因素能否有效的预测BD发作目前还是未知。“天人合一”是中医学的核心思想，它以独特的视角认识“人”与外界环境的关系，具有宏观化、整体化和系统化的特征。“天人合一”对疾病发生、发展的认识是以“人”为对象，认为外界环境与“人”之间具有相对性和整体协调性的关系，强调要从个体属性、群体属性、社会属性和自然属性等多个维度，整体、宏观、和谐的认识“人”，认为理解了“人”也就理解了疾病的发生和发展。而目前，“天人合一”理论指导的实际应用范围更多的是在内科及传染性疾病中，就“天人合一”思想在精神疾病发作中的研究尚不充分。因此，有必要对“天人合一”思想的具体内涵，及其对精神疾病发作危险因素的认识进行深入分析，再结合现代医学对BD发作危险因素的认识，从“天人合一”分析“人”与外界环境的危险因素及不同危险因素之间的独特关系，进而从多维度、整体宏观的视角认识BD发作，并在此基础上构建一个以中医理论为指导的BD发作的临床预测模型，为BD精准化的早期干预提供思路。 研究目的 1.探索中医“天人合一”的思想内涵及其对精神疾病发作危险因素的认识。 2.基于中医“天人合一”理论，探索BD发作的自然环境、社会环境、个人特征中的危险因素，并进一步探讨不同维度危险因素的横向关系。 3.基于中医“天人合一”理论建立一个具有中医特色的BD发作的临床预测模型。 研究方法 第一部分 通过中医文献梳理和理论探讨，分析中医“天人合一”思想的具体内涵，及其对精神疾病发作危险因素的认识。 第二部分 (1)以五运六气认识自然因素对BD发作的影响。以2008年1月21日至2018年1月20日间首都医科大学附属北京安定医院住院部的12,808例BD患者为研究对象，以出生日期与之相匹配的北京市常住居民，共计15,221,962例为对照组。以全运气禀赋进行人群划分，采用频率比法分析不同大司天下BD易患的运气禀赋;以3个连续年进行分层，采用差年连续分层对比法，调整大司天、年龄等混杂因素后，从综合全运气禀赋的角度分析BD的高危人群和保护人群;再以频率比法分析不同主气时段BD患者易发的运气禀赋。 (2)以社会支持、生活事件和童年期创伤为社会因素，以情感气质、五态人格、季节性行为模式等为个人特征，以是否伴有焦虑症状、诊断亚型等为疾病特征，分析这些因素对BD发作的影响。采用横断面设计，以2020年8月-2022年1月，首都医科大学附属北京安定医院门诊就诊的269例BD患者为研究对象，构建BD发作的随机森林分类模型，评估模型的分类能力，判断不同变量对结局贡献性的大小，并获得影响BD发作危险因素的重要性排序;构建BD发作的横向复杂网络模型，探索不同因素在复杂网络中的独特关系和中心性指标;构建BD发作的多指标多因素(MultipleIndicatorsandMultipleCauses,MIMIC)模型，以“天人合一”理论指导下的“人”为潜在因素，研究不同诊断亚型患者的内在情感气质、五态人格特征差异;构建中介效应模型，分析个体特质在社会因素影响情绪症状中的中介效应。 第三部分 建立BD发作的临床预测模型。采用前瞻性队列研究，对2020年8月-2022年1月间首都医科大学附属北京安定医院门诊就诊的BD患者进行随访，采用面对面访谈的方式评估患者的情绪症状，常规随访间隔为2月。以COX风险回归建立临床预测模型。使用Lasso回归(LeastAbsoluteShrinkageandSelectionOperator)筛选特征变量并进行交叉验证。最终纳入模型的变量依据最佳lamda值获得，再以判别能力和矫正度两个指标进行模型评价。 研究结果 (1)中医“天人合一”有着丰富的科学内涵。“天”是指“自然之天”，既包含了作为物质存在的天或自然界，也用来指一种不以人的主观意识为转移的客观过程，或自然而然的状态和规律。中医“天人合一”的内涵包含了以下几个方面:一是人的生命起源于“天”;二是人体的生命活动遵循自然界的变化规律;三是人群的活动受自然界变化规律的影响;四是个体活动要适应社会发展的变化;五是个体活动的外在表现与自身特点有关。在以中医“天人合一”认识精神疾病发作的危险因素中，具体“天”可代表的危险因素包括了“外邪、五运六气、社会经济”;人可代表的危险因素包括了“先天禀赋、体质、人格”等。 (2)不同大司天下BD的易患禀赋既有相似之处也有不同之处。其中，在太阳寒水大司天和太阴湿土大在泉下，易患禀赋以太阳司天和太阴在泉多见;而在厥阴风木大司天下，易患禀赋以少阳在泉_少阴司天_阳明在泉多见。 (3)男性BD高危人群包含8个全运气禀赋，保护人群包含了5个全运气禀赋;女性BD高危人群中包含了6个全运气禀赋，保护人群中包含了3个全运气禀赋。分析全运气禀赋的特点发现，高危人群的禀赋包含了2种情况，一是金水之气偏盛，木火生发之性受到限制，木火与金水相争;另一种为木火之气旺盛，有金水来复，金水与木火相争。而保护禀赋中，虽也有金水与木火相抗，但是阴阳相对平均，斗争缓和，阴阳态势相对平衡。 （4）不同主气时段BD的易发运气禀赋不同。BD的发病受到自身运气禀赋和发作期运气特征的共同影响，其机制可能与受到自然界中阴阳升降规律的感召，导致患者自身金木或者水火交争剧烈有关。 （5）发作组与未发作组患者在用药类型、年龄、首发年龄、婚姻状态、受教育水平、药物依从性和诊断亚型、工作状态、是否伴焦虑症状、情感气质类型、季节性行为模式、五态人格、童年期创伤经历、社会支持、生活事件方面存在差异，表现为相比于未发作组，发作组患者的年龄、首发年龄更小，未婚状态更多，伴有焦虑症状者更多，Ⅱ型诊断者更多，循环气质、抑郁气质、激惹气质、焦虑气质、太阴人格、季节性行为模式得分更高，而阴阳平和人格、客观社会支持、主观社会支持和对社会支持利用度上的得分则要偏低。相比于未发作组的患者，更多发作组患者经历了情感虐待、情感忽视、躯体忽视及不良生活事件。 （6）基于随机森林模型的平均准确性降低程度和节点纯度总体增加程度显示，相比于社会环境，用药类型和个人特征对BD发作上的影响更加重要。而在用药类型中，未用药的BD患者最容易发作，已用药的患者中，心境稳定剂联合抗精神病药组合的患者最不容易发作。在个人特征方面，太阴人格、循环气质和抑郁气质对BD发作的影响较大。 （7）在复杂网络模型中，太阴人格的中介中心性和接近中心性最大。太阴人格在BD发作的网络变量互动过程中发挥了非常重要的作用，直接或间接的参与了网络的变化过程，并且太阴人格与其他因素的连接路径最短，体现为中心化位置。具体的相关关系表现为:太阴人格和抑郁气质之间成正相关;太阴人格与抑郁情绪之间成正相关;太阴人格与焦虑气质之间正相关;首发年龄和主观社会支持之间成正相关;杨氏躁狂得分与汉密尔顿抑郁得分之间存在正相关;季节性行为模式与循环气质之间成正相关。 (8)在MIMIC模型中，相比BD-Ⅰ，BD-Ⅱ患者的太阴人格、抑郁气质、循环气质、激惹气质、焦虑气质、季节性行为模式更加明显，支持以下中医理论:疾病的不同发作形式有不同“人”的阴阳五行基础，而“人”的阴阳五行基础也会反应在体质、人格等方面。中介效应模型提示太阴人格在社会支持利用和生活事件与抑郁状态之间存在中介效应。 (9)循环气质、抑郁气质、激惹气质、焦虑气质、太阴人格、诊断亚型、是否伴焦虑症状、饮酒史在BD发作的生存时间上具有统计学差异，提示了这些因素是影响BD发作的风险因素。在多因素COX回归模型中，只有诊断亚型、低水平的太阴人格和低水平的太阳人格三个因素的P＜0.05,提示诊断亚型为BD发作的独立风险因素，而低水平的太阴人格和低水平的太阳人格为BD发作的独立保护因素。 (10)基于Lasso回归，筛选出8个变量，禀赋岁运、激惹气质、焦虑气质、诊断亚型、是否伴焦虑症状、饮酒史、太阴人格、太阳人格来建立临床预测模型。临床预测模型Concordance=0.691(se=0.029)，校准曲线表现尚可，提示模型具有一定的判别能力。 研究结论 中医“天人合一”在认识精神疾病发作中有着丰富的科学内涵。基于中医“天人合一”理论发现BD的发作受到诸多危险因素的影响，这些危险因素涉及了治疗、运气禀赋、情感气质、五态人格、童年期创伤等多个维度。不同的危险因素并不是孤立存在的，而是彼此之间存在着相互关系。个人特征在社会环境和情绪之间起着中介作用。这些结果与中医“天人合一”理论是契合的，证明了从“天人合一”理论认识BD发作的可行性。在中医“天人合一”理论指导下，利用多因素COX回归，初步建立了一个BD发作的临床预测模型，Concordance=0.691(se=0.029),校准曲线表现尚可，提示模型具有一定的判别能力，可以预测BD患者1年内的发作风险。
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