摘要
第一部分远隔缺血处理联合静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的安全性研究 背景与目的：研究表明远隔缺血处理（RemoteIschemicConditioning，RIC）对急性缺血性卒中具有神经保护作用，RIC联合静脉溶栓（Intravenousthrombolysis,IVT）治疗具有改善急性缺血性卒中临床预后的潜在作用，RIC有望成为辅助治疗IVT患者的新方法。然而，RIC应用于IVT患者的安全性证据不足，因此我们设计了RIC联合IVT治疗急性缺血性卒中的安全性和有效性的多中心、随机对照临床研究（SERIC-IVT研究）。本部分研究中，探索RIC联合IVT治疗急性缺血性卒中的安全性，为RIC的临床应用提供新证据。 方法：本研究为一项前瞻性、多中心、随机对照、盲法评价结局的临床研究，在吉林省18家医院，自2021年8月至2023年2月期间，按照随机对照的原则连续纳入发病4.5小时内接受阿替普酶IVT治疗的急性缺血性卒中患者558例，按照1∶1比例将患者随机分配到两组，RIC组279例，shamRIC组279例，研究期限90天。两组患者在溶栓后进行连续7天的RIC或shamRIC治疗，于溶栓后24小时、7天、90天进行随访，采集安全性评价指标，包括：1）两组溶栓后24小时出血转化的发生率；2）两组90天内所有不良事件的发生率；3）两组90天内总死亡率；4）两组干预治疗期间RIC相关不良事件的发生率；5）两组受试者溶栓后24小时、7天的血压、心率变化。 结果：对所有至少接受1次RIC治疗的受试者进行安全性分析。最终，RIC组纳入274例、shamRIC组纳入273例受试者。RIC组年龄中位数（四分位间距）为64（54-71）岁，男性188（68.6%）例；ShamRIC组年龄中位数（四分位间距）为65（56-70）岁，男性191（70.0%）例，两组受试者一般临床资料差异无统计学意义。两组溶栓后24小时内出血转化的发生率差异无统计学意义（RIC组6.0%vs.ShamRIC组5.6%,P=0.845），两组90天内总死亡率差异无统计学意义（RIC组4.1%vs.ShamRIC组1.9%,P=0.136），两组90天内所有不良事件发生率无差异无统计学意义（RIC组11.2%vs.ShamRIC组8.1%,P=0.221），两组均未发生严重不良事件。RIC相关不良事件有：局部皮肤改变（包括皮肤瘀点，发红或青紫，5人）、过敏性皮炎（1人）、疼痛（4人）、头晕（1人），两组RIC相关不良事件发生率差异无统计学意义。应用广义估计方程发现RIC对血压、心率无显著影响。 结论：RIC联合IVT治疗急性缺血性卒中是安全、可耐受的，不增加溶栓后24小时出血转化发生率、90天总死亡率和所有不良事件发生率，并且对住院期间的血压、心率没有影响。 第二部分远隔缺血处理联合静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的有效性研究 背景与目的：静脉溶栓（Intravenousthrombolysis,IVT）治疗是目前治疗急性缺血性卒中证据级别和推荐级别最高的治疗方法，但是，IVT治疗后仍有超过半数以上的患者无法获得良好预后，原因可能是IVT治疗后可能出现缺血再灌注损伤、血脑屏障破坏、出血转化等并发症，严重时可导致患者死亡。因此，IVT联合神经保护治疗可能是改善预后的有效方法之一。既往研究表明，远隔缺血处理（RemoteIschemicConditioning，RIC）联合IVT可能改善患者的临床预后。我们团队的基础研究发现在IVT动物模型中应用RIC可以减少血脑屏障破坏，减少氧化应激和炎症反应，从而可以改善神经行为功能。然而，既往RIC联合IVT治疗急性缺血性卒中的有效性研究结果并不一致，因此我们设计了RIC联合IVT治疗急性缺血性卒中的安全性和有效性的多中心、随机对照临床研究（SERIC-IVT研究）。本部分研究中，探索RIC联合IVT治疗急性缺血性卒中的有效性。方法：本部分研究以SERIC-IVT研究纳入的558名受试者为研究对象，两组受试者溶栓后进行连续7天的RIC或shamRIC治疗，于溶栓后24小时、7天、90天进行随访。主要有效性结局指标为两组90天良好预后（改良的Rankin评分，modifiedRankinScale[mRS]评分≤1）的比例。次要有效性结局指标包括：1）两组溶栓后24小时、7天美国国立卫生研究院卒中量表（NationalInstitutesofHealthStrokeScale，NIHSS）评分、Barthel指数（BarthelIndex,BI）的差异；2）两组溶栓后早期神经功能恶化发生率的差异；3）两组溶栓后90天mRS评分分布的差异；4）两组溶栓后90天mRS评分0-2分的比例的差异；5）两组90天内卒中复发率的差异。所有至少接受一次RIC治疗的受试者进入改良的意向性治疗（modifiedintention-to-treat，mITT）分析集进行统计分析，至少接受10次及以上的受试者进入符合方案（per-protocol，PP）分析集进行统计分析。主要结局和次要结局视情况通过泊松回归或WinRatio分析法进行分析，对影响预后的主要变量进行调整（性别、年龄，基线NIHSS评分、卒中发病前mRS评分、发病到RIC治疗时间、中心）。 结果：RIC组274例、shamRIC组273例进入mITT分析集，90天的失访率为2.74%（15/547）。RIC组231例、ShamRIC组247例进入PP分析集。mITT分析集、PP分析集两组受试者一般临床资料的比较差异未见统计学意义。对于主要结局指标，在mITT分析集中，RIC组与shamRIC组相比，90天mRS0-1的比例未见统计学意义（62.7%vs.56.8%,风险比[Riskratio,RR]1.10,95%置信区间[confidenceinterval,CI]:0.96-1.27,P=0.169），调整后仍无统计学意义，在PP分析集中结果同样无统计学意义。对于次要结局指标，在mITT分析集中，RIC组与shamRIC组相比，90天mRS0-2的比例未见统计学意义（78.7%vs.79.5%,RR0.99,95%CI：0.91–1.08,P=0.817），90天mRS评分分布未见统计学意义（胜率比[WinRatio,WR]0.92,95%CI:0.72–1.17,P=0.482），90天内卒中复发率未见统计学意义（13.0%vs.12.8%,RR1.01,95%CI：0.65–1.58,P=0.950），调整后仍无统计学意义，在PP分析集中结果同样无统计学意义。对于短期预后，在mITT分析集中，RIC组与shamRIC组相比，溶栓后早期神经功能恶化发生率（6.9%vs.7.0%,RR1.00,95%CI：0.54–1.84,P=0.991）未见统计学意义。RIC对溶栓后24小时NIHSS评分（WR0.87，95%CI：0.70–1.07，P=0.186）、7天NIHSS评分（WR0.95，95%CI：0.76–1.18，P=0.645）、24小时BI评分（WR1.12，95%CI：0.91–1.39，P=0.278）、7天BI评分（WR1.14，95%CI：0.91–1.42，P=0.263）未见显著影响，调整后仍无统计学意义，在PP分析集中结果同样无统计学意义。 结论：RIC联合IVT治疗对急性缺血性卒中患者的短期预后和远期预后未见显著影响，但存在提高5.9%的患者获得远期极好预后（mRS0或1分）的趋势。 第三部分远隔缺血处理对静脉溶栓患者血压变异性的影响研究 背景与目的：血压变异性（bloodpressurevariability,BPV）反映了血压水平在一定时间内的波动情况，是人类基本的生理特征之一。BPV升高与心脑血管疾病发生、复发及临床预后不良密切相关，调控BPV是防治心脑血管疾病的重要一环。有研究表明，改善急性缺血性卒中患者的自主神经功能可能是RIC发挥神经保护作用的机制之一，而RIC是否影响急性缺血性卒中患者的BPV目前尚不清楚。因此，在本部分研究中，我们探讨RIC对静脉溶栓患者BPV的影响。 方法：本部分研究依托SERIC-IVT试验，纳入其中来自于吉林大学第一医院的患者，两组受试者溶栓后进行连续7天的RIC或shamRIC治疗，在溶栓后1-3天、7-10天分别进行2次无创连续指尖血压监测，得到每搏收缩压（Systolicbloodpressure,SBP）、舒张压（Diastolicbloodpressure,DBP）和平均动脉压（Meanarterialpressure,MAP），用MATLAB软件按照公式计算出BPV指标，包括标准差（standarddeviation,SD）和独立于均值的变异（variationindependentofmean,VIM）。RIC对BPV的影响采用多因素线性回归模型进行分析。 结果：吉林大学第一医院分中心共入组66名受试者，RIC组33例，shamRIC组33例。排除未完成2次BPV监测、未完成14次RIC治疗以及异位搏动超过20%的受试者后，最终两组各22例受试者进入统计分析。两组受试者基线资料比较未见统计学意义，溶栓后1-3天的各BPV指标之间无统计学差异，RIC组与shamRIC组相比，溶栓后RIC组7-10天的SBP-SD、MAP-SD、SBP-VIM、MAP-VIM明显低于shamRIC组（P=0.026、P=0.038、P=0.044、P=0.045）。调整影响因素后，RIC对SBP-SD、SBP-VIM有显著改善作用（P=0.044,P=0.042）。 结论：对于接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，溶栓后连续7天RIC治疗具有改善BPV的作用。
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