摘要
目的:PARP抑制剂的出现是卵巢癌治疗的里程碑，国内外大量的临床研究表明PARP抑制剂在卵巢癌治疗中，明显改善了中位生存期和延长了总生存期，但在真实世界中关于PARP抑制剂的疗效、安全性以及耐药性的报道比较少。本研究主要评估我院PARP抑制剂在卵巢癌中应用的疗效和安全性，以及探索PARP抑制剂的耐药性。 方法：（1）有效性和安全性：纳入2018-09-01至2023-10-17在我院服用PARP抑制剂的卵巢癌患者86例。将收集的患者分成一线维持组、铂敏感复发组以及后线治疗组。采用Kaplan-Meier方法估算中位无进展生存期（ProgressionFreeSurvival,PFS）和中位总生存期（overallsurvival,OS）。采用单因素以及多因素COX回归分析该真实世界临床数据中影响PFS的相关因素。通过不良事件(AEs)评价PARP抑制剂治疗的安全性，其分级依据采用（CTCAE）5.0版来评估。（2）耐药性：从基因表达数据库（Geneexpressionomnibus，GEO）中选取并下载关于卵巢癌PARP抑制剂耐药和原始细胞株的相关转录组测序（RNAsequencing，RNA-seq）数据集GSE117765和GSE153867，利用R语言分析分别得到这2个数据集的差异表达基因（Differentialexpressiongenes，DEGs），绘制韦恩图得到共同DEGs。使用R语言分析分别对上调及下调的DEGs进行基因本体论（Geneontology，GO）富集分析及京都基因与基因组百科全书（KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes）富集分析。然后通过STRING数据库构建DEGs所编码蛋白的互作网络，使用Cytoscape软件中的CytoHubba模块分析互作网络中的关键基因。利用R包"pRRophetic"评估了198种化疗药物的半数最大抑制浓度（IC50），以研究PARPi敏感组与耐药组对于不同化疗药物的敏感性。采用Wilcoxon符号秩检验来评估两个不同亚组之间的IC50值。 结果：（1）有效性和安全性结果分析。本研究真实数据结果表明，64例患者纳入一线维持治疗组，其中奥拉帕利组和尼拉帕利分别为28人和36人。纳入铂敏感复发组有17例，其中奥拉帕利组和尼拉帕利组人数分别为8人和9人。后线治疗组共有5例。在一线维持治疗中尼拉帕利组的中位PFS为22.6个月，1年的PFS率为64.6%，奥拉帕利的中位PFS未到达，1年的PFS率为88.0%。在一线维持治疗中，奥拉帕利组中位OS未达到，5年OS率为81%，尼拉帕利组的中位OS和5年OS率都未达到。对影响一线维持治疗预后相关因素进行分析，BRCA基因状态（阴性和阳性）是影响改善PFS的唯一因素。在铂敏感复发组中，尼拉帕利组和奥拉帕利组中位PFS分别为12.9个月和9.9个月，铂敏感复发组奥拉帕利组中位OS为44.4个月，尼拉帕利组中位OS未达到。血液学不良反应主要是以三系细胞减少为主，几乎不出现肝肾功能损伤，非血液学不良反应主要以乏力、恶心、食欲下降、失眠为主。（2）PARP抑制剂耐药性生物信息学结果分析：①分析数据集GSE117765和GSE153867的基因表达情况，根据筛选条件得到221个共同DEGs，其中98个上调基因，123个下调基因。②对共同DEGs进行GO和KEGG功能注释和通路富集分析，GO富集结果显示，上调DEGs主要参与炎症反应、细胞粘附、细胞迁移等生物学过程，下调DEGs主要参与钙离子结合、cAMP绑定、环核苷酸结合等生物学过程。KEGG富集结果显示，上调DEGs主要参与吞噬作用、酪氨酸代谢、粘合连接等生物学过程，主要涉及NF-κB信号通路、IL-17信号通路、Hippo信号通路等信号通路。下调DEGs主要参与白细胞跨内皮、嘌呤代谢等生物学过程，主要涉及Wnt信号通路、Notch信号通路、cAMP信号通路等信号通路。③通过STRING数据库构建蛋白互作网络，利用Cytoscape软件进一步分析，发现DEGs中关键蛋白为FN1、NOTCH1、VIM等。通过药敏预测分析，评估了198种化疗药物的半数最大抑制浓度（IC50）。 结论：对一线维持治疗预后相关因素进行分析，BRCA基因状态（阴性和阳性）是影响改善PFS的唯一因素。PARP抑制剂在一线维持治疗中可以明显延长PFS和OS，奥拉帕利组5年OS率对比临床试验官方给出的数据获益更明显。在铂敏感复发组奥拉帕利可以改善PFS和OS，尼拉帕利可以改善PFS但OS获益暂未明确。后线治疗中PARP抑制剂疗效不明显。PARP抑制剂具有良好的安全性。暂未发生新的安全信号。通过生物信息学分析，得到30个关键基因，如FN1、NOTCH1、VIM、THY1、SNAI2等，可能作为预测卵巢癌PARP抑制剂耐药的生物标志物。通过药敏预测分析，BMS-536924和ABT-737有望成为逆转卵巢癌中PARP抑制耐药的小分子化合物。
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