摘要
目的： 研究ROS1基因重排的非小细胞肺癌（Non-smallcelllungcancer，NSCLC）的病理形态学特征、免疫微环境改变及与生存预后的关系；全面分析ROS1基因重排的伴侣基因及伴随突变基因的全景分子特征。 方法： 第一部分： 我们对广东医科大学附属医院2019年1月至2023年12月期间的3670例NSCLC，通过ARMS荧光定量PCR检测方法，对ROS1、EGFR、BRAFV600E、ALK、RET、KRAS、NRAS、HER2和PIK3CA等9基因检测;免疫组织化学方法检测ROS1、PD-L1、CD4、CD8、CD20及CD68在ROS1重排的NSCLC中的表达；并收集所有ROS1重排的NSCLC包含病理、临床及治疗预后等信息。 第二部分： 我们收集了广州华银康医疗集团2020年10月-2023年10月间12577例NGS检测的NSCLC病例，并对其中ROS1重排阳性的病例进行全景分子特征分析。 结果： 第一部分： 1.3670例NSCLC中，ROS1重排29例（0.85%）、EGFR突变1805例（50.93%）、KRAS突变265例（7.48%）、ALK重排139例（3.92%）、HER2扩增183例（4.60%）、RET重排50例（1.41%）、BRAF-V600E突变40例（1.13%）。29例ROS1重排的病例，除1例同时伴有RET基因重排和1例伴有EGFG基因突变外，其余未检出其它伴随基因改变。 2.29例ROS1重排的病例，患者年龄在36-82岁之间，中位数年龄为61岁。女性21例（72.7%）；男性8例（27.3%）。无吸烟史患者26例（88.5%）；有吸烟史患者3例（11.5%）。所有患者的病理类型均诊断为腺癌。 3.29例ROS1重排的病例，10例（34.5%）为早期肺癌（Ⅰ、Ⅱ期）；19例（65.5%）为中、晚期（Ⅲ、Ⅳ期）。19例（65.5%）发生淋巴结转移；19例（65.5%）发生远处转移。 4.29例ROS1重排病例的肿瘤分化及组织学亚型：14例手术标本有10例为低分化腺癌（71.4%）；4例为中分化腺癌（28.6%）。另外，最常见的组织学亚型从多到少的依次顺序为微乳头型、实体型、腺泡型、乳头型、贴壁型。4例分别伴有黏液样、复杂腺样、肉瘤样特征。其中28例组织学样本中有13例（46.4%）伴有肝样细胞结构的实体亚型。 5.14例ROS1重排免疫组化结果：单克隆抗体1A1显示100%ROS1阳性；单克隆抗体D4D6阳性率为92.9%。14例NSCLC的肿瘤间质中，11例PD-L1的高表达（78.6%）、9例CD4的高表达（64.3%）、10例CD8的低表达（71.4%）、9例CD20的低表达（64.3%）、12例CD68的高表达（85.7%）。 6.生存分析显示，性别（P=0.015）、原发肿瘤位置（P=0.001）、肿瘤大小（P=0.043）、是否单纯使用靶向药物（P=0.008）等因素影响ROS1重排患者的总生存时间；男性、肿瘤位置位于右肺、肿瘤大小≤3cm、周围型以及非单纯性使用靶向药物的患者总生存期更长。 第二部分： ROS1重排的NSCLC中，融合伴侣有CD74-ROS1、SLC34A2-ROS1、SDC4-ROS1、EZR-ROS1、LRIG3-ROS1、TPM3-ROS1、WNK1-ROS17种，出现频率较高的伴侣是CD74（30.4%）、EZR（1.7%）、SDC4（20.3%）和SLC34A2（18.8%）。伴随突变基因以TP53最常见（22例，54.5%），其中TP53突变主要位点位于7号外显子。 结论： 1.ROS1重排NSCLC好发于不吸烟的中年女性，首次发现多为晚期，组织病理学亚型以微乳头亚型和实体亚型的低分化亚型为主，其中肝样结构与复杂腺样结构特殊形态学改变，可能是其重要形态学特征之一。 2.ROS1重排NSCLC肿瘤细胞以PD-L1高表达、间质CD4阳性的T淋巴细胞及CD68阳性的组织细胞高表达为特点，提示免疫治疗对ROS1重排的NSCLC可能有较好的治疗效果。 3.在ROS1重排NSCLC中，综合治疗的效果优于单纯靶向治疗。 4.ROS1重排是NSCLC的独立驱动基因，与EGFR等其它常见驱动基因突变相互排斥，最常见的伴随突变基因是TP53，最常见的融合伴侣是CD74。
NETL