摘要
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的慢性肝病，严重困扰人类健康，NAFLD相关的肝细胞癌（NAFLD-HCC）逐渐成为HCC发病的主要原因。过多营养物质的长期摄入破坏机体代谢平衡，促进糖尿病、肥胖、癌症等代谢性疾病的发生与发展。由于NAFLD及相关肝癌复杂的发病机制，特效性的药物治疗仍面临着重大挑战。圆柚酮是一种倍半萜类活性化合物，是葡萄柚的主要芳香成分，近年受到广泛关注和研究。本文对圆柚酮防治肝脏相关代谢疾病的潜在机制进行了研究。主要研究成果如下： 通过高脂高胆固醇饮食构建小鼠NAFLD模型，采用分子生物学和微生物组学等方法探究圆柚酮缓解NAFLD的作用机制。结果表明：圆柚酮能防止体重增加、改善血脂紊乱、抑制肝脏脂质合成蛋白 SREBP1c、FASN、ACC1、SCD 和炎症相关基因TLR4、NF-κB p65、NLRP3 的表达，减少肝脏促炎细胞因子 TNF-α、IL-1β 和 IL-18 的分泌。此外，圆柚酮通过增加紧密连接蛋白ZO-1、Claudin-1、Occludin和粪便SCFAs含量维持肠道上皮屏障的完整性，从而减少血液内毒素 LPS 水平。16S rRNA 测序结果表明圆柚酮增加了NAFLD小鼠OUT数目、α多样性指数，增加了有益菌丰度、减少了有害菌的丰度。 通过过表达或敲低肝癌细胞胆固醇酯化酶SOAT1、胆固醇诱导建立细胞胆固醇代谢模型，并且通过DEN注射结合高脂高胆固醇饮食诱导建立小鼠NAFLD-HCC模型，采用生物信息学、细胞生物学、分子生物学和mRNA测序等方法在体内外探究圆柚酮靶向SOAT1调节胆固醇代谢抑制肝癌EMT的机制。结果表明：脂代谢与HCC的发生发展密切相关，并且SOAT1促进肝癌的不良预后；在体外，SOAT1调节EMT标志物和胆固醇代谢相关分子的表达，促进肝癌细胞的迁移和侵袭，而圆柚酮可以靶向SOAT1抑制肝癌EMT；在体内，补充圆柚酮可以改善NAFLD-HCC小鼠肝脏癌变、肝脏脂质积聚和纤维化，通过维持胆固醇代谢稳态抑制NAFLD-HCC小鼠肝癌EMT。 综上，圆柚酮通过重塑肠道菌群改善NAFLD，并且通过靶向SOAT1调节胆固醇代谢抑制肝癌 EMT。本研究发现圆柚酮具有调节脂质代谢改善肝脏相关代谢疾病的潜力，为圆柚酮的开发利用提供了理论支持和新思路。
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