摘要
背景： 人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)是一种常见的DNA球状病毒，主要通过性传播和密切接触传播。全球HPV感染负担严重，女性和男性HPV感染率约为54％和31％,中国女性HPV总体感染率为15.54％。持续性HPV感染可能导致宫颈癌及相关癌前病变、阴道癌、外阴癌、肛门癌和生殖器疣等多种疾病，全球估计3.8％的新发肿瘤病例可归因于HPV感染。2018年全球有57万名妇女患有宫颈癌，肛门癌、外阴癌和阴道癌的新发病例数为4.9万、4.4万和1.8万。1990～2019年中国女性宫颈癌发病人数从4.07万人增长至10.98万人，增长率超过1倍，呈现年轻化趋势。接种HPV疫苗被认为是预防HPV感染及相关疾病最有效的手段。全球已有超过140个国家地区将HPV疫苗纳入国家免疫规划，超过40个国家地区将HPV疫苗接种扩大至男性。然而，在全球范围内，HPV疫苗的接种率及覆盖，距离实现加速消除宫颈癌战略“90-70-90”的目标尚有较大的差距，目前中国女性HPV疫苗接种率也很低，男性尚未允许接种，进口 9价疫苗已进入针对男性的Ⅲ期临床试验。既往研究表明9-14岁女孩接种HPV疫苗具有很好的成本效果，而纳入9-14岁男孩接种HPV疫苗的成本效果存在不确定性。 因此，本研究旨在调查上海9-14岁儿童家长对自身和对孩子接种HPV疫苗的接种行为、接种意愿(Willingness to accept,WTA)、支付意愿(Willingness to pay,WTP)和选择偏好，分析扩大男孩接种HPV疫苗策略的成本效果，为后续进一步调整、完善HPV疫苗接种策略提供科学证据。 方法： (1)采用多阶段分层抽样方法选取上海9-14岁儿童家长填写调查问卷。主要调查内容包括:母亲和女儿的接种行为，家长对自身和对孩子(女儿和儿子)的WTA,以及家长对HPV和HPV疫苗的相关知识、信念水平;采用条件价值法(Contingent Valuation Method,CVM)估算家长对自身和对孩子的HPV疫苗WTP;设定两种假定的政府补贴情景，分别为“国产2价疫苗免费接种，其他疫苗均需要全额自费”和“国产2价疫苗免费接种，其他疫苗均需要补足差价”，然后采用离散选择实验(Discrete choice experiment,DCE)测量家长在两种情景下对自身和对孩子的HPV疫苗选择偏好。 (2)使用R 4.2.1软件构建离散时间-Markov模型，开展上海9-14岁女孩和男孩接种HPV疫苗的成本效果分析。为与国外目前接种策略保持可比性，本研究以不接种HPV疫苗为对比策略，模拟两种HPV疫苗接种策略，策略1:仅9-14岁女孩接种9价HPV疫苗，策略2:9-14岁女孩和男孩同时接种9价HPV疫苗。模型的参数主要来源于第二章中自行设计的问卷调查结果、文献资料、政府官方网站、疾病登记数据库、疫苗招采平台、医疗机构数据库、医保数据库及专家意见等途径。计算上述HPV疫苗接种策略预防的HPV相关病例数和增量成本效果比（Incremental Cost-Effectiveness Ratio，ICER），比较不同接种策略的成本和效果，确定优势策略并进一步判断扩大男孩接种HPV疫苗是否符合成本效果。同时，对模型的不确定性进行敏感性分析和情境分析。 结果： （1）本研究一共纳入7903名9-14岁儿童家长，问卷有效率为84.60％。平均年龄42.57岁，主要以≤45岁（81.08％）、母亲（74.86％）和独生家庭（57.47％）为主。被调查母亲和女儿的HPV疫苗接种率均较低（母亲:22.73％;女儿:4.55％），、女儿的接种率低于母亲，两者接种一致性存在显著差异（P＜0.001，kappa值:0.16）。家长年龄、教育水平及家庭孩子数目是影响母亲和女儿接种的可能因素（P＜0.05）。家长对自身和孩子的HPV疫苗WTA均较高（家长对自身:89.12％;家长对女儿:91.68％;家长对儿子:89.33％），母亲、年龄≤45岁、家庭月收入＞20000元、知识信念水平高的家长对自身和孩子WTA更高（P＜0.05）。 母亲和父亲对女儿接种HPV疫苗的WTP均高于对自身和对儿子（各个P＜0.001）（母亲对自身，中位数2000元，IQR 1000-3500元;父亲对自身，中位数1600元，IQR 800-3000元;家长对女儿，中位数2000元，IQR 1000-3600元;家长对儿子，中位数1800元，IQR 800-3000元）。在两种补贴情景（假定）下，无论对自身还是对孩子，家长均更愿意为进口和9价HPV疫苗支付更高金额。无论哪种补贴情景下，家长对自身和对孩子均普遍偏好国产HPV疫苗;母亲、年龄≤45岁、受教育程度较高或家庭月收入较高的家长可能更倾向于为自身和孩子选择高价数HPV疫苗;愿意接种HPV疫苗的家长也更倾向于为自身和女儿接种高价数HPV疫苗，然而对儿子在HPV疫苗的价数上未表现出明显偏好。 （2）与不接种策略相比，实施策略1（仅9-14岁女孩接种9价HPV疫苗的策略）的增量成本为-119211万元，增量效果为24269 QALYs,表明该策略既节约更多成本又增加效果，具有明显的经济性，是绝对优势方案;策略2（9-14岁女孩和男孩同时接种9价HPV疫苗）的增量成本为101015万元，增量效果为24953 QALYs,表明该策略效果更好，需要成本也更高。策略2与策略1相比，增量成本和增量效果为220226万元、684 QALYs,ICER为 3219410元/QALY,高于1倍人均GDP即18.04万元/QALY的阈值，不符合成本效果。 此外，与策略1相比，实施策略2可以减少更多HPV相关疾病的发生，30年后累计可分别预防宫颈上皮内瘤变Ⅰ级（Cervical Intraepithelial Neoplasia Ⅰ,CIN1）3394 例、宫颈上皮内瘤变Ⅱ/Ⅲ级（Cervical Intraepithelial Neoplasia Ⅱ/Ⅲ,CIN2/3）2699 例、阴道上皮内瘤变（Vaginal Intraepithelial Neoplasia Ⅱ/Ⅲ，VaIN2/3）4 例、外阴上皮内瘤变（Vulvar Intraepithelial Neoplasia Ⅱ/Ⅲ,VIN2/3）26 例、宫颈癌81例、肛门癌1例和生殖器疣17665例;策略实施时间越长，扩大男孩接种9价HPV疫苗对CIN和生殖器疣的预防效果越明显，然而对侵袭性癌症的影响需要更长的观察时间。 敏感性分析表明，在WTP阈值设定为1倍人均GDP时，策略2成为最具成本效果方案仅有0.01％的概率;策略2相较于策略1的ICER受贴现率影响最大（变化范围:27735439/QALY）,9-14岁女孩接种率变化对ICER也影响显著（变化范围:6280953/QALY）,9价疫苗接种成本（ICER变化范围:3433942/QALY）和男孩接种率（变化范围:2385671/QALY）影响较小。当贴现率低于2％或女孩接种率低于18％或HPV疫苗价格低于216元时，扩大男孩接种9价HPV疫苗将符合成本效果。 结论： （1）上海9-14岁儿童家长中，母亲和女儿的HPV疫苗接种率较低，家长对自身和对孩子（包括女孩和男孩）的WTA均较高。家长性别、年龄和家庭月收入是影响家长对自身和对孩子WTA主要因素。 （2）上海9-14岁儿童家长对自身和对孩子接种HPV疫苗的WTP均较高。在两种补贴情景（假定）下，家长对自身和对孩子都表现出对国产HPV疫苗的明显偏好;愿意接种HPV疫苗的家长更倾向于为自身和女儿接种高价数HPV疫苗，然而对儿子在HPV疫苗的价数未表现出明显偏好。此外，母亲和部分人口学特征的家长偏好高价数HPV疫苗。 （3）与不接种策略相比，仅女孩接种和女孩男孩同时接种9价HPV疫苗策略均有很高的成本效果。在贴现率为5％的情况下，相较于仅女孩接种9价HPV疫苗，女孩和男孩同时接种HPV疫苗策略的ICER高于WTP阈值，不符合成本效果，提示仅女孩接种9价HPV疫苗更经济。然而，该策略可以预防更多的HPV相关疾病。当贴现率低于2％或女孩接种率低于18％或HPV疫苗价格低于216元时，该策略可具有成本效果。
NETL