摘要
肿瘤是一种发病率和死亡率都很高的全球性疾病，已成为威胁人类生命健康的头号杀手。因此，肿瘤的早期诊断和治疗效果的实时评估在临床治疗中具有十分重要的意义。本论文针对两种肿瘤标志物设计了激活型荧光/光声（FL/PA）双模态分子探针用于体内肿瘤的高灵敏成像分析，以期实现肿瘤的早期诊断以及疗效的实时自评估。 在第二章中，我们针对肿瘤标志物豆荚蛋白（Legumain）设计了一种靶向肿瘤的激活型FL/PA分子探针（Bio-AAN-HCy）用于体内的肿瘤成像分析。Bio-AAN-HCy通过与生物素受体结合进入肿瘤细胞，被肿瘤细胞中过表达的Legumain特异性识别剪切，从而开启FL/PA信号，用于肿瘤的靶向成像。对照探针（HCy-AAN）不具有靶向肿瘤的能力。在体外实验中，由于Legumain可以识别剪切更多的HCy-AAN-Bio,使得HCy-AAN-Bio比HCy-AAN具有更高的灵敏度。在小鼠乳腺癌（4T1）细胞中，可以靶向肿瘤的HCy-AAN-Bio比HCy-AAN的荧光信号额外增强了 1.3倍，光声信号额外增强了 1.9倍。此外，在小鼠的肿瘤模型中，HCy-AAN-Bio组的肿瘤比HCy-AAN组的荧光信号额外增强了 1.5倍，光声信号额外增强了 1.9倍。 在第三章中，我们针对肿瘤凋亡过程中的半胱氨酸蛋白酶（Caspase-3）设计了一种激活型FL/PA分子探针（CPT-SS-DEVD-HCy）用于肿瘤治疗效果的实时自评估。CPT-SS-DEVD-HCy进入肿瘤细胞后，首先被高浓度的谷胱甘肽（GSH）剪切释放出化疗药物喜树碱（CPT），诱导肿瘤细胞凋亡，然后经过凋亡过程中激活的Caspase-3的进一步剪切，开启FL/PA信号，用于疗效的自评估。细胞毒性实验表明CPT-SS-DEVD-HCy可以通过GSH的响应特异性杀死多种肿瘤细胞，而对正常细胞具有良好的生物相容性。此外，CPT-SS-DEVD-HCy在肿瘤细胞中的荧光信号比正常细胞高5.0倍，光声信号高4.7倍。在小鼠的4T1肿瘤模型中，第14天CPT组小鼠的肿瘤体积增加了 3.2倍，而CPT-SS-DEVD-HCy组小鼠的肿瘤仅增加了 1.7倍。CPT-SS-DEVD-HCy组小鼠肿瘤的荧光和光声信号比NEM+CPT-SS-DEVD-HCy组分别增强了 15.0和7.9倍。细胞和小鼠肿瘤结果显示CPT-SS-DEVD-HCy可以实时监测凋亡过程中Caspase-3的活性，用于疗效的自评估成像。
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