摘要
细胞焦亡是一种促炎程序性细胞死亡方式，与慢性炎症、心血管疾病、神经系统疾病、癌症等疾病有密切联系。诱导细胞焦亡是一种具有重要潜力的肿瘤治疗策略。临床批准的地西他滨(DAC)通过上调GSDME蛋白的表达，诱导肿瘤细胞焦亡，但是直接注射药物会造成体内的非特异性分布以及对正常细胞的毒副作用。为了提高药物的生物利用率，本论文通过金属有机框架材料和海藻酸钠(ALG)水凝胶作为药物递送系统负载地西他滨，并与不同药物联用增强肿瘤杀伤效果。主要研究内容如下: (1)通过一锅法将化疗药物阿霉素(DOX)封装在沸石咪唑酯骨架-8(ZIF-8)结构中得到DOX@ZIF-8,然后利用沉淀聚合将羧酸甜菜碱两性离子聚合物(PCBMA)包覆在纳米粒子表面获得DOX@ZIF-8@PCBMA,最后通过物理吸附DAC获得DOX@ZIF-8@PCBMA-DAC。该纳米药物中，ZIF-8骨架可以防止DOX的泄露，两性离子聚合物膜赋予纳米药物更长的血液循环时间。在细胞内谷胱甘肽(GSH)和酸性环境作用下，二硫键交联聚合物包覆的ZIF-8纳米粒子会降解并释放DAC和DOX,诱导增强细胞焦亡。动物实验表明DOX@ZIF-8@PCBMA-DAC显示出强的抑瘤效果，抑瘤率高达89.9％。 (2)为了更方便的临床应用，设计基于FDA批准的药用辅料海藻酸钠的可注射水凝胶的药物组合物诱导细胞焦亡，用于肿瘤免疫治疗。瘤内注射海藻酸钠、地西他滨、瑞喹莫德(R848)和抗OX40抗体(aOX40)药物组合物后，在肿瘤部位的钙离子作用下原位凝胶化。地西他滨和免疫调节剂持续释放，地西他滨诱导的细胞焦亡会触发肿瘤免疫反应，免疫调节剂会进一步增强免疫，获得更好的抗肿瘤疗效。体外细胞实验表明地西他滨良好的细胞焦亡效果，体内动物实验表明海藻酸钠、地西他滨和免疫调节剂的药物组合物具有优异的肿瘤抑制效果和良好的生物安全性，在杀伤原位肿瘤的同时，还能抑制远端肿瘤的生长。
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