摘要
背景： 长期以来，2型糖尿病一直是我国以及全球范围内的重要公共卫生问题，如何采取科学、高效的措施对其进行积极防控，是医学界的重大挑战。肺功能测定是呼吸系统健康诊断中的重要组成部分，其个别参数已被报道与血糖升高或糖尿病的某些特定阶段相关。然而，肺功能的基线状态、纵向变化及特殊模式与2型糖尿病的发病和预后的前瞻性关联尚不完全清楚。与此同时，既往研究表明肺功能异常可引起机体代谢水平失调，而小分子代谢物又可作为2型糖尿病发生发展的生物标志物。尽管如此,与肺功能受损相关的代谢组学特征及其在肺功能与2型糖尿病发病和预后关系中的作用尚有待揭示。 目的： ①探索基线用力肺活量(FVC)和一秒钟用力呼气量(FEV1)与2型糖尿病发病和预后的前瞻性关联; ②通过区分正常、阻塞性以及保留比率受损(PRISm)三种明确的临床肺功能状态，重点探究基线PRISm与2型糖尿病发病和预后的前瞻性关联; ③利用纵向重复测量数据，揭示FVC、FEV1和PRISm的动态变化与2型糖尿病发病风险之间的关联; ④基于多状态模型，探索FVC、FEV1以及PRISm与2型糖尿病发病和预后不同发展阶段的影响程度; ⑤利用代谢组学数据，识别与PRISm和2型糖尿病发病或预后同时相关的代谢标志物，并初步评估其潜在的中介作用。 方法： 本研究所用数据来自英国生物银行队列，最终共纳入447,068名研究对象进行分析。使用肺活量计对参与者的肺功能进行测试，所记录和计算的指标包括FVC和FEV1。PRISm被定义为FEV1(％)＜80％且FEV1/FVC≥0.70。本研究的结局主要包括2型糖尿病、糖尿病大血管并发症、糖尿病微血管并发症以及死亡。 本文的统计分析包括2型糖尿病发病相关研究和2型糖尿病预后相关研究两部分，具体内容如下:①在未患有2型糖尿病的基线人群中，使用Cox比例风险模型分别探索基线和随访变化的FVC、FEV1和PRISm与2型糖尿病发病的前瞻性关联;②在患有2型糖尿病的基线人群中，使用Cox比例风险模型分别探索基线FVC、FEV1和PRISm与2型糖尿病患者不良预后结局的前瞻性关联;③在两组人群中，利用多状态模型分析FVC、FEV1和PRISm与2型糖尿病发病及预后不同发展阶段的转移风险的关联;④在两组人群中,利用多重线性回归和Cox比例风险模型，筛选与PRISm和2型糖尿病发病或预后均显著相关的代谢标志物，并利用中介分析初步评估其潜在的中介作用。模型调整变量包括年龄、性别、Townsend指数、种族、身体质量指数(BMI)、体力活动水平、抽烟、饮酒、高血压、糖化血红蛋白水平、空腹时间、糖尿病病程、服用降糖药、服用降脂药以及其他糖尿病并发症。 结果： 在所纳入的总人群中，427,021名研究对象基线时未患有2型糖尿病，而20,047名研究对象基线时为2型糖尿病患者。 在2型糖尿病发病相关研究中，基线低水平的FEV1和FVC均是新发2型糖尿病的独立危险因子。与最高四分位数(Q4)相比，FEV1和FVC的最低四分位数(Q1)的多因素调整风险比(HR)及95％置信区间(95％ CI)分别为1.77(1.68,1.85)和1.75(1.67,1.84)。与正常肺功能个体相比，诊断为PRISm的个体发生2型糖尿病的风险更高(HR:1.47,95％CI:1.41,1.53)。与此同时，随访数据的结果显示，短期内迅速下降的FEV1和FVC与2型糖尿病的发病风险显著相关:与下降幅度最低组(Q1)相比，FVC和FEV1下降幅度最高组(Q4)的HR(95％CI)分别为1.63(1.22,2.19)和1.50(1.11,2.02)。随访数据还显示，与持续正常的肺功能轨迹相比，正常→PRISm轨迹以及PRISm→PRISm轨迹会显著增加2型糖尿病的发病风险，其多因素调整的HR(95％CI)分别为2.00(1.34,2.98)和1.917(1.26,2.92)。另外，基于多状态模型进一步发现，低FEV1、FVC或伴有PRISm与2型糖尿病发病和不良预后多个发展阶段的转移风险显著相关，包括:基线“健康” →2型糖尿病、基线“健康”→死亡、2型糖尿病→并发症、2型糖尿病→死亡以及糖尿病并发症→死亡。 在2型糖尿病预后相关研究中，低FEV1和FVC均与2型糖尿病患者新发大血管并发症、微血管并发症以及死亡的风险显著相关。以FEV1(Q4 vs.Q1)为例，其多因素调整的HR(95％CI)值如下:全死因为1.63(1.47,1.81),心血管死因为1.99(1.58,2.50),心肌梗死为1.35(1.12,1.64),不稳定性心绞痛为1.35(0.91,2.00),冠心病为 1.36(1.21,1.52),缺血性脑卒中为 1.64(1.30,2.05),脑卒中为 1.52(1.25,1.84),糖尿病视网膜疾病为1.40(1.19,1.63),糖尿病肾病为1.64(1.40,1.93),糖尿病神经性病变为1.41(1.16,1.71)。与此同时，与2型糖尿病患者中肺功能正常者相比，伴有PRISm者发生大血管并发症、微血管并发症以及死亡的风险同样显著，特别是心血管死因(HR:1.60,95％ CI:1.32,1.93)和脑卒中(HR:1.49,95％ CI:1.27,1.75)。多状态模型的结果表明，低FEV1、FVC或伴有PRISm均与2型糖尿病患者发生大血管或微血管并发症以及向死亡转移的风险显著相关。 利用多重线性回归和Cox比例风险模型，在2型糖尿病发病相关研究中，共鉴别出了 107种同时与PRISm和2型糖尿病发病显著相关的代谢标志物。中介分析表明，其中的105种代谢标志物具有的潜在中介效应，如糖蛋白乙酰物、大块高密度脂蛋白胆固醇酯、大块高密度脂蛋白胆固醇以及小块高密度脂蛋白甘油三酯等多种小分子物质，其中介比例最高可达13.74％(95％ CI:10.06％-19.75％)。与此同时，在2型糖尿病患者中，共有4种代谢标志物同时与PRISm和大血管并发症风险存在显著性关联，分别为中密度脂蛋白甘油三酯、大块低密度脂蛋白甘油三酯、极小块极低密度脂蛋白磷脂以及低密度脂蛋白甘油三酯。进一步的中介分析表明，这4种代谢物均具有潜在的中介效应，其中介比例为4.54％(95％ CI:0.79％-14.50％)～5.27％(95％ CI:1.05％-16.37％)。 结论： 低水平FVC和FEV1以及PRISm均为2型糖尿病发病及不良预后的独立危险因子，并且对2型糖尿病发生发展的各个阶段均有不同程度的影响。PRISm与2型糖尿病风险的关联在一定程度上可由二者共同的代谢特征所解释。本研究提示，在医疗实践中应加强对肺功能的主动筛查，从而及早发现2型糖尿病发病及其不良预后的高危人群。同时，本研究为肺功能和2型糖尿病发生发展的关系提供了初步的代谢组学证据。
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