摘要
近年来，卵巢癌已成为全球第三常见的妇科恶性肿瘤，死亡率高，对全球女性的健康构成了严重的威胁。在卵巢癌的传统治疗方法中，化疗是重要的治疗手段之一，因为化疗药物可以干扰细胞分裂，抑制肿瘤细胞增殖，杀死肿瘤细胞。目前卵巢癌的标准化疗方案是以铂为基础的化疗，包括顺铂、卡铂、奥沙利铂等。铂类药物特别是顺铂在治疗卵巢癌的化疗或联合化疗方案中占有重要地位，然而由于药物跨膜转运降低、细胞内谷胱甘肽和金属硫蛋白保护、DNA损伤修复增强、细胞凋亡功能抑制等使肿瘤细胞对其产生耐药性。铂类药物选择性差，在杀伤肿瘤细胞的同时，还会损伤正常的组织和细胞，从而限制了其治疗的有效性。 随着前药技术和纳米技术的快速发展，纳米医学为肿瘤治疗提供了诸多可能。前药是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。纳米材料可以利用其独特的物理和化学特性实现单一疗法或协同治疗，还可以通过自身增强渗透与滞留效应（enhanced permeability and retention, EPR）在肿瘤中积聚。其中，铁-金属有机框架（metal-organic frameworks, Fe-MOFs）纳米平台因其具备有序的孔结构、大的比表面积、可修饰的配体和可实现磁共振成像等优势而备受关注。 鉴于顺铂在卵巢癌治疗中所面临的问题：无选择性、副作用大、疗效不足，本研究采用合成顺铂前药实现肿瘤微环境响应性，构建多功能纳米材料实现肿瘤区域富集、联合第二近红外光热疗法（second near-infrared photothermal therapy, NIR-Ⅱ PTT）协同治疗以克服上述问题。主要研究内容包括： 第1章：简要概述卵巢癌的现状、传统的卵巢癌治疗策略，基于顺铂前药、纳米技术和光热疗法的新型治疗手段在卵巢癌治疗中的优势，最后，具体阐明了本研究的立题依据和研究内容。 第2章：本章首先利用过氧化氢氧化的方法获得四价顺铂和四价奥沙利铂，再利用琥珀酸酐在四价铂的轴羟基修饰羧基，通过冷冻干燥、结晶等方法进行提纯处理，通过核磁氢谱、质谱等表征手段证实目标化合物单羧基四价顺铂前药和单羧基四价奥沙利铂前药的成功合成。 第 3 章：基于单羧基四价顺铂前药设计合成了一种新型多功能复合纳米材料MIL-88@PEG/Cispt(Ⅳ)@CuS，缩写为M- Pt/PEG-CuS，其中CuS纳米粒子具有第二近红外光热性能；聚乙二醇（Polyethyleneglycol, PEG）可提升纳米材料的水溶性，改善生物相容性；通过偶联反应，高效搭载单羧基四价顺铂前药。通过对M-Pt/PEG-CuS的性质测试，证实纳米材料粒径均一，具有良好的分散性，并具有优异的第二近红外光热转化能力，光热转化效率高达40.2 %，同时，还具有磁共振成像和光热成像的能力。因此，M-Pt/PEG-CuS有望实现磁共振和光热成像，通过第二近红外光热疗法联合顺铂化疗治疗卵巢癌的可能。 第4章：本章通过细胞实验和卵巢癌荷瘤小鼠实验，证实M-Pt/PEG-CuS通过第二近红外光热疗法联合化疗能够高效杀伤卵巢癌肿瘤细胞，抑制肿瘤生长，并通过免疫组化和血常规等检测证实M-Pt/PEG-CuS具有良好的生物安全性。该纳米复合材料对于克服顺铂临床应用中的缺陷，具有一定的指导意义，同时，M-Pt/PEG-CuS具有良好的生物相容性，有望走向临床和实际应用。 第5章：本章对功能化纳米平台抗肿瘤的研究进行了综述。
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