摘要
本文从以下两部分进行阐述： 第一部分： 目的：合成前列腺特异性膜抗原（ PSMA ）靶向诊断和治疗药物68Ga/177Lu-PSMA-I＆T；探讨68Ga-PSMA-I＆T与前列腺癌（PCa）特异性靶向结合；评价 68Ga-PSMA-I＆T PET/CT对初诊PCa的诊断价值；探讨 68Ga-PSMA-I＆T PET/CT原发灶肿瘤负荷在预测初诊PCa危险分层和转移风险中的价值；评价177Lu-PSMA-I＆T对PCa治疗效果及探讨其治疗机制；评估177Lu-PSMA-I＆T治疗转移性去势抵抗PCa的疗效。 方法：合成68Ga/177Lu-PSMA-I＆T，检测标记率、放化纯及稳定性；68Ga-PSMA-I＆T与LNCaP细胞特异性结合实验、小鼠体内生物分布和显像；行 68Ga-PSMA-I＆T PET/CT检测初诊PCa原发灶及转移灶；分析PCa原发灶SUVmax、PSMA-TV、TL-PSMA与PSA、GS的相关性；比较不同亚组间PCa的原发病灶SUVmax、PSMA-TV、TL-PSMA之间的差异；分析177Lu-PSMA-I＆T干预后LNCaP细胞存活率、周期、凋亡的变化及对荷瘤鼠肿瘤体积、体重的影响；分析 177Lu-PSMA-I＆T治疗前后68Ga-PSMA-I＆T PET/CT肿瘤组织SUVmax、PSA、肾功能及血常规的变化。 结果： 68Ga/177Lu-PSMA-I＆T标记率高，放化纯均大于99%，体内外稳定性好。68Ga-PSMA-I＆T在体内外均能与LNCaP细胞特异性结合；2-PMPA和PSMA-I＆T作为竞争抑制剂，能有效抑制 68Ga-PSMA-I＆T与 LNCaP 细胞结合，PSMA-I＆T的半抑制浓度（IC50）为 38.64 nmol/L。荷瘤鼠68Ga-PSMA-I＆T micro-PET/CT显像，15min肿瘤组织已有明显放射性摄取，并且肿瘤组织的放射性摄取随时间延长逐渐增加。68Ga-PSMA-I＆T在患者体内生物分布良好。以患者SUVmax为例，其准确性、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为86.7%、87.5%、84.6%、93.3%和73.3%；PCa原发灶的 SUVmax 为15.89(10.87,22.05) ，骨转移灶的SUVmax为12.88(7.26,28.26)，淋巴结转移灶的SUVmax为7.88(6.85,8.87)；在所有前列腺疾病病灶、前列腺增生病灶、PCa病灶中，SUVmax、SUVpeak、SUVmean均有显著的相关性（r均＞0.95，P均＜0.001）。PCa原发灶SUVmax、PSMA-TV、TL-PSMA与PSA、GS都有相关性（P均＜0.05）。PCa亚组分析显示：PSA＞20ng/mL组的SUVmax、PSMA-TV和TL-PSMA均显著高于PSA≤20ng/mL组（P均＜0.001）； 结论：1.68Ga/177Lu-PSMA-I＆T合成过程简便易行，标记率和放化纯高，稳定性好；68Ga-PSMA-I＆T能与LNCaP细胞特异性结合，体内分布良好。 2. 68Ga-PSMA-I＆T PET/CT对能较好地诊断初诊PCa原发灶及转移灶。 3. 68Ga-PSMA-I＆T PET/CT原发灶肿瘤负荷体积参数PSMA-TV和TL-PSMA在预测初诊PCa危险分层和转移风险中具有潜在优势。 4. 177Lu-PSMA-I＆T对LNCaP细胞PCa治疗效果好，且耐受性好。 5. 177Lu-PSMA-I＆T可能主要通过阻滞细胞周期来抑制细胞增殖从而达到治疗肿瘤的目的。 6. 177Lu-PSMA-I＆T对转移性去势抵抗性PCa有较好的临床治疗价值，且较安全。 第二部分： 目的：合成前列腺特异性膜抗原（ PSMA ）靶向诊断和治疗药物68Ga/177Lu-PSMA-I＆T；探讨68Ga-PSMA-I＆T与前列腺癌（PCa）特异性靶向结合；评价 68Ga-PSMA-I＆T PET/CT对初诊PCa的诊断价值；探讨 68Ga-PSMA-I＆T PET/CT原发灶肿瘤负荷在预测初诊PCa危险分层和转移风险中的价值；评价177Lu-PSMA-I＆T对PCa治疗效果及探讨其治疗机制；评估177Lu-PSMA-I＆T治疗转移性去势抵抗PCa的疗效。 方法：合成68Ga/177Lu-PSMA-I＆T，检测标记率、放化纯及稳定性；68Ga-PSMA-I＆T与LNCaP细胞特异性结合实验、小鼠体内生物分布和显像；行 68Ga-PSMA-I＆T PET/CT检测初诊PCa原发灶及转移灶；分析PCa原发灶SUVmax、PSMA-TV、TL-PSMA与PSA、GS的相关性；比较不同亚组间PCa的原发病灶SUVmax、PSMA-TV、TL-PSMA之间的差异；分析177Lu-PSMA-I＆T干预后LNCaP细胞存活率、周期、凋亡的变化及对荷瘤鼠肿瘤体积、体重的影响；分析 177Lu-PSMA-I＆T治疗前后68Ga-PSMA-I＆T PET/CT肿瘤组织SUVmax、PSA、肾功能及血常规的变化。 结果： 68Ga/177Lu-PSMA-I＆T标记率高，放化纯均大于99%，体内外稳定性好。68Ga-PSMA-I＆T在体内外均能与LNCaP细胞特异性结合；2-PMPA和PSMA-I＆T作为竞争抑制剂，能有效抑制 68Ga-PSMA-I＆T与 LNCaP 细胞结合，PSMA-I＆T的半抑制浓度（IC50）为 38.64 nmol/L。荷瘤鼠68Ga-PSMA-I＆T micro-PET/CT显像，15min肿瘤组织已有明显放射性摄取，并且肿瘤组织的放射性摄取随时间延长逐渐增加。68Ga-PSMA-I＆T在患者体内生物分布良好。以患者SUVmax为例，其准确性、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为86.7%、87.5%、84.6%、93.3%和73.3%；PCa原发灶的 SUVmax 为15.89(10.87,22.05) ，骨转移灶的SUVmax为12.88(7.26,28.26)，淋巴结转移灶的SUVmax为7.88(6.85,8.87)；在所有前列腺疾病病灶、前列腺增生病灶、PCa病灶中，SUVmax、SUVpeak、SUVmean均有显著的相关性（r均＞0.95，P均＜0.001）。PCa原发灶SUVmax、PSMA-TV、TL-PSMA与PSA、GS都有相关性（P均＜0.05）。PCa亚组分析显示：PSA＞20ng/mL组的SUVmax、PSMA-TV和TL-PSMA均显著高于PSA≤20ng/mL组（P均＜0.001）；GS≥8组的SUVmax、PSMA-TV和TL-PSMA均显著高于GS≤7组（P均＜0.001）；转移组的PSMA-TV和TL-PSMA均显著高于非转移组（P均＜0.001），而非转移组和转移组SUVmax的差异无统计学意义；高风险组的SUVmax、PSMA-TV和TL-PSMA均高于低-中风险组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。与对照组相比，177Lu-PSMA-I＆T干预后3个实验组LNCaP细胞存活率的降低均有统计学意义（185MBq/L、555MBq/L和925MBq/L ，P均＜0.05）。185MBq/L组在24h、48h和72h的细胞存活率均有显著降低（P均＜0.05）。177Lu-PSMA-I＆T干预LNCaP细胞发生G2/M期阻滞。18.5MBq和37 MBq实验组细胞凋亡率可显著增高（P均＜0.05）。各治疗组与对照组之间荷瘤鼠肿瘤RTV%差异均有统计学意义（P均＜0.05）。各治疗组荷瘤鼠的体重变化均无显著差异。各治疗组肿瘤组织 Ki-67染色细胞阳性率及TUNEL-FITC染色阳性率差异均有统计学意义（P均＜0.05）。177Lu-PSMA-I＆T治疗后，11例患者中有9例PSA明显下降，其中7例下降＞50%，2例下降＞30%；2例PSA水平升高；治疗后肿瘤SUVmax显著降低，肿瘤体积明显缩小，无明显不良反应及肾毒性。 结论：1.68Ga/177Lu-PSMA-I＆T合成过程简便易行，标记率和放化纯高，稳定性好；68Ga-PSMA-I＆T能与LNCaP细胞特异性结合，体内分布良好。 2. 68Ga-PSMA-I＆T PET/CT对能较好地诊断初诊PCa原发灶及转移灶。 3. 68Ga-PSMA-I＆T PET/CT原发灶肿瘤负荷体积参数PSMA-TV和TL-PSMA在预测初诊PCa危险分层和转移风险中具有潜在优势。 4. 177Lu-PSMA-I＆T对LNCaP细胞PCa治疗效果好，且耐受性好。 5. 177Lu-PSMA-I＆T可能主要通过阻滞细胞周期来抑制细胞增殖从而达到治疗肿瘤的目的。 6. 177Lu-PSMA-I＆T对转移性去势抵抗性PCa有较好的临床治疗价值，且较安全。
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