摘要
背景及目的:免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors，ICIs)的广泛使用显著改善了非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)患者的预后。ICIs在激活T细胞抗肿瘤效应的同时，也会对机体正常器官和组织产生不同程度的损伤，由此介导的毒性称为免疫相关不良事件(immune-relatedadverseevents,irAEs)。IrAEs具有异质性，临床表现各不相同。目前，有关irAEs的研究数据主要来自随机对照临床试验(randomizedcontrolledtrial，RCT)，尚缺乏真实世界中的临床数据。因此，本文回顾性分析了真实世界中NSCLC患者irAEs的临床特征，探讨irAEs潜在的预测因素及其对预后的影响。 方法:选取2017年5月1日至2021年6月30日在本中心接受ICIs治疗且符合纳入标准的NSCLC患者为研究对象，分析irAEs的临床特征，根据国际通用不良事件评价标准(CommonToxicityCriteriaforAdverseEvents，CTCAE)5.0版对irAEs进行分类和分级，1-2级定义为低级别不良事件，3-5级定义为高级别不良事件。同时记录患者的年龄、性别、病理类型、体能状态、外周血细胞参数、生化指标、肿瘤标志物、生存数据等各项临床特征。以irAEs的发生为结局事件，通过单因素logistic回归分析识别irAEs的潜在预测因素，单因素分析中P＜0.1的变量被纳入到多因素logistic回归分析中，从而最终确定irAEs的独立预测因素。同时分级别探讨irAEs与患者预后的相关性，使用Kaplan-Meier生存分析和Cox回归评估irAEs与无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)及总生存期(overallsurvival,OS)之间的相关性。 结果: 1、本研究共纳入213例接受ICIs治疗的NSCLC患者，共有122例(57.3％)患者发生了任何级别的irAEs。其中，38例(17.8％)患者发生了高级别irAEs。常见的不良事件靶器官为皮肤(20.2％)、内分泌腺(18.8％)、肺脏(11.7％)、肝脏(10.3％)。 2、对irAEs进行预测因素分析显示，东部肿瘤协作组体力状态(EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus，ECOGPS)评分≥2分是NSCLC患者发生irAEs的独立危险因素(HR2.07,95％CI:1.02-4.20,P=0.044);基线外周嗜酸性粒细胞绝对计数(absoluteeosinophilcount，AEC)是高级别irAEs的独立预测因子(HR6.40，95％CI:1.27-32.35,P=0.025);针对不同靶器官的irAEs分析进一步显示，AEC和免疫相关性肺炎的发生风险呈正相关(HR6.97,95％CI:1.24-39.35,P=0.028)。 3、研究irAEs对患者预后的影响，与未发生irAEs的患者相比，在发生低级别irAEs的患者中观察到更好的中位PFS(16.3个月vs.11.1个月，95％CI:9.1-23.5vs.9.5-12.7,P=0.046)，中位OS无显著差异(24.5个月vs.20.8个月，95％CI:18.6-30.5vs.12.7-28.8,P=0.868);在发生高级别irAEs的患者中则观察到更差的中位OS(15.7个月vs.20.8个月，95％CI:11.6-19.8vs.12.7-28.8,P=0.037)，中位PFS无显著差异(10.5个月vs.11.1个月，95％CI:8.8-12.3vs.9.5-12.7,P=0.958)。独立预后因素分析显示，ECOGPS≥2分(HR2.11，95％CI:1.36-3.27,P=0.001)是PFS的独立危险因素，高级别irAEs(HR2.10,95％CI:1.13-3.91,P=0.019)是OS的独立危险因素。 结论: 1、本单中心真实世界研究中irAEs在NSCLC患者中的发生率高于RCT所报道的，需要引起临床医师高度关注。 2、ECOGPS≥2分的患者更有可能发生irAEs且预后更差，提示对于体能状态不佳的患者需要谨慎应用ICIs免疫治疗。 3、外周嗜酸性粒细胞绝对计数是高级别irAEs及免疫相关性肺炎潜在的预测标志物。 4、IrAEs的发生影响患者的预后。低级别irAEs的发生与更好的预后相关。高级别irAEs的发生往往预示着预后不良。
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