摘要
目的： 1、记录海南地区中枢性性早熟（centralprecociouspuberty,CPP）女童的一般资料，评估CPP女童应用促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin-releasinghormoneanalogues,GnRHa）的疗效和安全性；2、连续随访CPP女童，了解其停药后1年的临床特征，为本地区CPP女童的诊治和随访提供更多临床数据。 方法： 收集2020年8月至2023年12月就诊于海南省人民医院内分泌科及儿科，被确诊为CPP的227例女性患儿的一般资料（第二性征发育时的年龄、实际年龄（chronologicalage,CA）、身高、体重、体质指数（bodymassindex,BMI）、父母亲的受教育程度、骨龄（boneage,BA）、Tanner分期、性激素水平、子宫体积、卵巢大小、促性腺激素释放激素激发试验（按用药前，用药后30分钟、60分钟、90分钟、120分钟5个时间段抽血送检），并对以上资料进行统计学分析。一、将接受GnRHa治疗满2年的137例患儿分为：（1）8岁前启动治疗组和8岁后启动治疗组；（2）启动GnRHa治疗前尚无月经来潮组和启动GnRHa治疗前已有月经来潮组；对比各种分组治疗前后的身高变化幅度（△H）、骨龄与实际年龄差（BA-CA）、预测成人身高（predictedadultheight,PAH）、预测成人身高变化（△PAH）、黄体生成素（luteinizinghormene,LH）、卵泡刺激素（folliclestimulatinghormone,FSH）、雌二醇（estradiol,E2）、第二性征发育分期，以评估GnRHa的疗效；（3）连续规律用药（每28天注射1次3.75mgGnRHa）的情况下，最近1次用药与复查性激素抽血间隔时间（①：1~7天、②：8~14天、③：15~21天、④：22~28天）各组的LH值。二、追踪45例CPP女性患儿停药后1年的临床特征，将其分为治疗前尚无月经来潮和治疗前已来月经2组，记录其停药1年月经恢复的情况、身高增幅、骨龄变化、Tanner分期以及性激素的水平。研究过程签署知情同意书。将所有数据录入Excel2010中归纳整理，再使用IBMSPSSStatistics22.0软件对相关资料进行统计学描述和分析。 结果： 1、227例入组患儿的一般资料分析：①患儿第二性征启动时的年龄中位数为7.2（6.8,7.9）岁，治疗前年龄中位数为8.2（7.5,9.4）岁，治疗前BA中位数为11（9,11）岁，BA-CA中位数为1.6（0.9,2.5）岁，总体骨龄较实际年龄超前1.6（0.9,2.5）岁。患儿母亲受教育程度本科以上占总体的52.9%（120/227）；其父亲受教育程度本科以上占总体的57.3%（130/227）。治疗前患儿的BMI多在正常范围；②治疗前大于等于8岁的人群占整体的67%。初诊时仅乳房早发育而尚未来月经的患儿较乳房早发育且伴月经来潮的患儿多。治疗前乳房分期以TannerⅡ期和Ⅲ期最常见，分别占总体的36.1%（82/227）和42.7%（97/227）；③基础LH的中位数为0.80（0.15,2.34）IU/L，FSH为3.15（1.97,5.06）IU/L，E2为111（60,170）pmol/L。在GnRH激发试验中，LH峰值的时间中位数为60（60,90）min，LH峰值中位数为10.57（7.54,19.37）IU/L。卵巢容积中位数为2.41（1.73,3.43）ml，子宫体积中位数为3.81（2.50,6.77）cm3。 2、CPP女童经GnRHa治疗后随访结果： （1）8岁前启动治疗组和8岁后启动治疗组各指标对比：①两组间治疗后PAH、身高、BA均较治疗前高，LH较治疗前低，对比均有统计学差异（Plt;0.05）；8岁前启动治疗组乳房分期较治疗前回退，差异有统计学意义（Plt;0.05）；8岁后启动治疗组治疗前的BA、BA-CA、身高、子宫体积较8岁前启动治疗组高，治疗前的PAH则8岁前治疗组较8岁后治疗组高，均有统计学差异（Plt;0.05）；8岁后启动治疗组治疗前后的Tanner分期无统计学差异（Pgt;0.05）；②8岁后启动治疗组治疗后的BA、身高较8岁前启动治疗组高，差异有统计学意义（Plt;0.05）；8岁前启动治疗组治疗后的PAH、△PAH较8岁后启动治疗组高，差异有统计学意义（Plt;0.05）；8岁前治疗组治疗24个月后的△H比8岁后启动治疗组高，差异有统计学意义（Plt;0.05），而两组间治疗12个月后的△H无统计学差异（Pgt;0.05）；③8岁前启动治疗组治疗12个月后的LH较8岁后启动治疗组低，两者有统计学差异（Plt;0.05）。8岁后启动治疗组治疗后的卵巢容积和子宫体积均较8岁前启动治疗组的高，两组间治疗12个月后的卵巢容积和子宫体积差异有统计学意义（Plt;0.05），两组间治疗24个月后的卵巢容积和子宫体积不存在统计学差异（Pgt;0.05）。随着用药时间的延长，两组的乳房分期均逐渐回退，整体而言不同治疗阶段的Tanner分期存在统计学差异（P＜0.05），提示GnRHa治疗CPP女童可暂时抑制患儿的乳房Tanner分期。 （2）启动GnRHa治疗前尚无月经来潮组和启动GnRHa治疗前已有月经来潮组各项指标间的对比：①已来月经组治疗前的年龄、身高、LH、子宫体积较无月经组高，两者对比差异有统计学意义（Plt;0.05）；两组间治疗前的BA、BA-CA有统计学差异（Plt;0.05），而两组治疗前的PAH、卵巢容积不存在统计学差异（Pgt;0.05）；②对比两组治疗后的身高、BA，已来月经组较无月经组高，两者均存在统计学差异（Plt;0.05）；无月经组治疗后的PAH、△PAH较已来月经组高，对比差异有统计学意义（Plt;0.05）；③无月经组治疗12个月后的LH较已来月经组低，两者比较差异有统计学意义（Plt;0.05）。已来月经组治疗后的卵巢容积和子宫体积均较无月经组高，两组间治疗12个月后的子宫体积差异有统计学意义（Plt;0.05），两组间治疗12个月及24个月后的卵巢容积和治疗24个月后的子宫体积不存在统计学差异（Pgt;0.05）。随着用药时间的延长，两组的乳房分期均逐渐回退，整体而言不同治疗阶段的Tanner分期存在统计学差异（P＜0.05），提示GnRHa治疗CPP女童可暂时抑制患儿的乳房Tanner分期。 3、治疗期间的随诊复查：连续规律用药（每28天注射1次3.75mgGnRHa）情况下，最近1次用药与复查性激素的抽血时间间隔1~7天、8~14天、15~21天、22~28天四组间复查的LH没有统计学差异（Pgt;0.05）。 4、经GnRHa治疗的CPP女童停药后1年的随访情况：①治疗前无月经的患儿停药后1年来月经的占22.2%（4/18），平均9.0（8.25,9.75）月来月经，仍无月经来潮的占77.8%（14/18）；治疗前已来月经的患儿停药后1年恢复月经的占96.3%(26/27)，平均6.0（4.0,8.0）月来月经，仍未恢复月经的占3.7%（1/27）；②治疗前无月经来潮组和治疗前已来月经组停药1年的△H分别为8.05（7.15,9.08）cm和5.1（5.0,7.0）cm。治疗前无月经组停药后1年的BA-CA较停药时明显，两者对比有统计学差异（P＜0.05），治疗前有月经组停药后1年的BA-CA无差异（Pgt;0.05）；③治疗前无月经组和治疗前已有月经组停药时LH、FSH、E2呈被抑制状态，随着停药时间的延长，LH、FSH、E2表现为抑制状态被逐渐解除。治疗前已有月经组停药后性激素水平回升幅度较治疗前无月经组整体偏高。治疗前无月经组和治疗前已有月经组停药后Tanner分期逐步回升。 结论： 1、本地区CPP女童存在诊断延迟和启动治疗时机相对较晚的情况。母亲对女童生长发育多较关注，母亲受教育程度的高低可能直接影响患儿诊断和启动治疗的时机。 2、GnRHa治疗CPP女性患儿效果确切，能够有效抑制性腺继续生长、避免骨龄进展、获得更多身高增长空间。总体而言，治疗2年比治疗1年时的效果更明显，表现在避免骨龄的快速进展以保留更多的身高增长空间。 3、治疗期间随诊复查：连续规律用药情况下，最近1次用药后与抽血复查间隔时间并不影响LH水平。患儿复查时可同一天用药及抽血，不仅给患儿及家长带来极大的便利，也降低了就医成本。 4、治疗疗程满2年的患儿停药后1年内恢复月经的患儿占2/3，治疗前已来月经的CPP患儿停药后恢复月经较治疗前无月经组快，中远期性腺及生殖功能需更长时间的随访数据。停药后1年平均身高增长5~8cm，骨龄、Tanner分期继续进展。CPP患儿在停用GnRHa治疗后身高仍有一定的惯性增长空间。
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