摘要
目的:血清尿酸（SerumUricAcid,SUA）被认为是糖尿病的危险因素，胰岛β细胞功能的损害被认为是2型糖尿病发病过程中的核心环节。当前，关于尿酸对胰岛β细胞功能的具体作用及其分子机制仍不明确。因此，我们探究了在糖代谢状态不同的人群中，SUA与胰岛β细胞功能之间的关系，并进一步研究了其潜在的分子机制。 方法:本研究对2015年1月至2021年1月期间，在济南市中心医院接受口服糖耐量试验（OralGlucoseToleranceTest,OGTT）和胰岛素释放试验（InsulinReleaseTest,IRT）的患者数据进行了收集和分析。分为糖耐量正常人群（NGT组）156例、糖尿病前期人群（PRE组）204例和2型糖尿病人群（T2DM组）389例，收集患者基本临床资料以及OGTT和IRT等指标，并计算了胰岛β细胞功能评估指数一相胰岛素分泌指数（StumvollIndex1,STU-1）和二相胰岛素分泌指数（StumvollIndex2,STU-2）。采用多重线性回归模型探讨SUA水平四分位数与胰岛β细胞功能指标之间的关系，并根据不同的血糖状况进行分层分析。在细胞实验部分，我们用不同剂量尿酸（0、4、8、12mg/dL）处理大鼠胰岛β细胞系INS-1细胞24小时后，采用葡萄糖刺激的胰岛素分泌实验（Glucose-StimulatedInsulinSecretion,GSIS）检测了大鼠β细胞系INS-1细胞的胰岛素分泌水平，并利用流式细胞分析技术对细胞凋亡状况进行了评估。为了进一步验证其分子机制，我们应用qRT-PCR和Westernblot技术，检测了CHOP和BAX基因在不同尿酸浓度下的表达水平。最后，为了验证CHOP在尿酸影响胰岛β细胞功能中的关键作用，我们采用了靶向siRNA技术抑制了CHOP的表达，并观察在此条件下尿酸对INS-1细胞胰岛素分泌功能以及BAX表达的影响。 结果:1.多重线性回归分析发现尿酸是胰岛β细胞功能指标STU-1和STU-2的独立危险因素。在未校正任何混杂因素的模型1中，与SUA最低四分位数组相比，SUA最高四分位数组STU-1和STU-2的部分回归系数β（95％CI）分别为-179.34（-349.92,-8.77）、-37.20（-73.73,-0.68）（P＜0.05）。2.亚组分析显示，尿酸是NGT和T2DM人群胰岛β细胞功能指标STU-1和STU-2的独立危险因素，而在PRE组中未观察到SUA与STU之间的相关性。在NGT和T2DM组中，与SUA最低四分位数组相比，最高四分位数组STU-1的β（95％CI）分别变化了-428.28（-832.04,-24.53）、-268.49（-454.96,-82.03）（P＜0.05）;STU-2的β（95％CI）分别变化了-97.92（-188.23,-7.62）、-51.05（-88.17,-13.93）（P＜0.05）。3.在细胞实验中，随着尿酸浓度的增加，INS-1细胞的胰岛素分泌功能逐渐受到抑制，细胞凋亡逐渐增加，且CHOP和凋亡相关基因BAX的mRNA及蛋白表达增加。4.通过靶向siRNA抑制CHOP后，有效地减少了高尿酸诱导的凋亡基因BAX的表达水平，并使INS-1细胞的葡萄糖刺激的胰岛素分泌能力得到了恢复。 结论:在正常人群和2型糖尿病人群中，尿酸是胰岛β细胞功能减退的独立危险因素。高尿酸可能通过上调胰岛细胞中CHOP蛋白表达，激活其下游BAX表达增加，诱导细胞凋亡，导致胰岛β细胞功能障碍。
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