摘要
研究背景 痴呆症已成为全球重要的公共卫生问题。据统计，全球约有5000万痴呆症患者，每年因痴呆症造成的损失高达1万亿美元,预计到2050年，痴呆症患者将增至1.52亿，给社会带来沉重的经济和健康负担。轻度认知功能障碍（MildCognitiveImpairment,MCI）是痴呆的前驱阶段。多项研究表明，心血管疾病（CardiovascularDiseases,CVD）（如冠心病、中风和心力衰竭）可能增加MCI和痴呆风险。但关于心血管疾病与MCI进展为痴呆是否存在关联的研究较少。此外，关于性别、遗传和生活方式因素对心血管疾病和MCI、痴呆以及MCI进展为痴呆关联的效应修饰作用研究较少。 研究目的 本研究基于英国生物数据库（UKBiobank，UKB）的前瞻性队列数据，旨在: 1.探索CVD（包括冠心病、中风、心衰）与MCI、痴呆及MCI进展为痴呆的关联,并评估风险大小。 2.探索性别、遗传（APOEe4等位基因）、生活方式因素（包括吸烟、休闲活动数量、体力活动强度）在CVD和MCI、痴呆及MCI进展为痴呆的关联中发挥的效应修饰作用。 研究方法 1.研究对象 UKB是一项正在进行的前瞻性队列研究，从2006年到2010年（基线调查）招募了502536名年龄在38～70岁的参与者，并进行了多次随访。队列的审查日期截止到2022年12月31日。本研究排除标准为:（1）基线患有MCI、痴呆及MCI进展为痴呆;（2）MCI、痴呆及MCI进展为痴呆发病年龄早于CVD（冠心病、中风、心衰）;（3）结局发病年龄异常的参与者;（4）协变量信息缺失。 2.统计学分析 首先通过差异性检验对研究对象基线特征进行统计描述和推断，并使用Kaplan-Meier法绘制研究人群的累积发病率曲线，利用Log-Rank检验比较不同心血管疾病状态（冠心病、中风、心衰）的研究对象，MCI、痴呆、MCI进展为痴呆的累积发病率曲线有无差异。其次采用Cox比例风险回归模型研究CVD与MCI、痴呆、MCI进展为痴呆之间的关联。采用相乘交互模型和分层分析研究性别、遗传、生活方式因素在心血管疾病与MCI、痴呆、MCI进展为痴呆关联中的效应修饰作用。最后，考虑到死亡事件潜在的竞争风险，使用Cox死亡竞争风险模型进行敏感性分析。为避免反向因果，分别排除CVD发生后三年内和五年内出现结局事件的研究对象，进行敏感性分析。采用SAS9.4软件建立数据库，采用SAS9.4和R4.3.2软件进行数据处理与统计分析。 主要结果 本研究共纳入455595名研究对象，基线年龄中位数（四分位数间距）是58（50,63）岁;其中男性为208840人，占比45.84％,女性246755人，占比54.16％。 1.CVD与MCI的关联性研究 心血管疾病患者中MCI的累积发病率是6.14％;未患心血管疾病者MCI的累积发病率是1.63％。不同心血管疾病状态下的MCI累积发病率曲线的差异具有统计学意义（P＜0.001）。Cox回归分析结果显示，与无心血管疾病患者相比，心血管疾病患者的MCI发病风险更高（HR=2.27，95％CI:2.15～2.39）。心血管疾病亚组中，心衰患者的MCI发病风险最高（2.95,2.72～3.18），其次是中风患者（2.29，2.03～2.58）和冠心病患者（1.39，1.28～1.51）。Cox死亡竞争风险模型分析结果与主分析结果一致。然而，当分别排除CVD发生后三年内和五年内出现结局事件的研究对象后，未观察到心衰会增加MCI风险。此外，CVD与MCI的关联受到性别、生活方式因素（吸烟、体力活动强度）的调节。CVD与MCI的关联在女性、从不吸烟、轻强度体力活动的人群更强。 2.CVD与痴呆的关联性研究 心血管疾病患者中痴呆的累积发病率是4.06％;未患心血管疾病者痴呆的累积发病率是1.15％。不同心血管疾病状态的痴呆累积发病率曲线的差异具有统计学意义（P＜0.001）。Cox回归分析结果显示，心血管疾病患者的痴呆发病风险比无心血管疾病者高0.98倍（1.98,1.86～2.11）。心血管疾病亚组中，中风患者的痴呆发病风险最高（2.19,1.90～2.53），其次是心衰患者（1.88，1.68～2.10）和冠心病患者（1.60,1.46～1.76）。Cox死亡竞争风险模型分析结果与主分析结果一致。当分别排除心血管疾病发生后三年内和五年内出现结局事件的研究对象后，未观察到心衰会增加痴呆风险。CVD与痴呆的关联受到性别和遗传因素（APOEe4等位基因）的调节。CVD与痴呆的关联在女性、不携带APOEe4等位基因的人群更强。 3.CVD与MCI进展为痴呆的关联性研究 心血管疾病患者中MCI进展为痴呆的累积发病率是27.32％;未患心血管疾病者MCI进展为痴呆的累积发病率是23.56％。不同心血管疾病状态下MCI进展为痴呆的累积发病率的差异具有统计学意义（P=0.037）。在调整年龄、性别、种族、收入等变量后，与无心血管疾病者相比，冠心病患者发生MCI进展为痴呆的风险增加（1.27,1.08～1.49）,且敏感性分析结果均与主分析结果一致。 研究结论 1.心血管疾病（冠心病、中风、心衰）会增加患MCI和痴呆的风险;冠心病会增加MCI进展为痴呆的风险。 2.CVD与MCI的关联在女性、从不吸烟、轻强度体力活动的人群更强;CVD与痴呆的关联性在女性、不携带APOEe4等位基因的人群更强。
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