摘要
研究背景 脓毒症是宿主对感染反应失调而引起的危及生命的器官功能障碍，每年确诊4890万例，其中死亡例数高达1100万。脓毒症引起的广泛器官功能障碍涉及肺、肝、肾、脑等多个器官，其中，肺是脓毒症炎症反应失调最常累及的器官，通常表现为急性肺损伤(Acutelunginjury，ALI)或急性呼吸窘迫综合征(Acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS),临床表现为全身炎症反应、呼吸窘迫及难治性低氧血症，病死率高达40％。脓毒症相关ARDS发病机制在细胞和分子水平上极其复杂，涉及炎症反应失衡、免疫调节异常、线粒体损伤、凝血功能障碍、自噬等病理机制，目前认为各种原因导致机体炎症反应失控是脓毒症相关ARDS发生发展的根本原因。在疾病的早期阶段，肺泡腔内有大量中性粒细胞浸润。中性粒细胞是肺部炎症反应的主要介质，其产生的以中性粒细胞弹性蛋白酶(Neutrophilelastase,NE)为代表的蛋白酶、活性氧及炎症因子等，共同损伤肺上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞，使得肺微血管通透性增加，大量富含蛋白质的液体渗入肺泡腔，造成弥散功能障碍、肺水肿及透明膜形成，进而引起肺内动-静脉分流和严重的通气血流比失调，最终导致顽固性低氧血症。 目前，脓毒症相关ARDS仍缺乏有效的治疗手段，治疗主要围绕改善呼吸功能、提高肺氧合能力、抑制异常炎症反应和脏器功能支持等进行。因中性粒细胞和NE在ARDS的内皮损伤和肺血管通透性增高中发挥重要作用，所以抑制NE功能或促进中性粒细胞凋亡有望成为ARDS的一种治疗方法。西维来司他钠是一种高度特异性的低分子量NE抑制剂，因其分子量低可以进入到细胞间隙，选择性地抑制中性粒细胞释放NE，从而抑制促炎因子产生，降低肺血管通透性。在多种ALI/ARDS动物模型中，西维来司他钠表现出抑制肺损伤、改善肺功能的作用。国内外临床试验结果表明，注射用西维来司他钠能有效降低ALI患者的肺损伤评分、改善肺功能;也有文献提示，注射用西维来司他钠对缩短机械通气时间和重症监护室(Intensivecareunit，ICU)住院时间、改善生存期也有帮助。但其在我国临床应用时间短，经验有限，尚需大样本量临床研究来明确其在脓毒症相关ARDS患者治疗中的价值。 研究目的 观察西维来司他钠治疗脓毒症相关ARDS患者的疗效，同时评估其应用的安全性，以期为脓毒症相关ARDS的病因治疗提供更多可能。 资料与方法 本研究为前瞻性、多中心、观察性研究，共纳入自2021年7月20日～2022年6月30日河南省内14家医院ICU内收治的脓毒症相关ARDS患者285例，以1∶2的比例入组，对照组95例，西维来司他钠组190例。在各医院电子病历系统记录人口学数据及临床相关指标，包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、既往史、感染部位、病原体培养结果、急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(AcutephysiologyandchronichealthevaluationⅡ,APACHEⅡ)等一般资料，同时记录患者在入组时(D0)、入组第1天(D1)、入组第2天(D2)、入组第3天(D3)、入组第5天(D5)、入组第7天(D7)的氧合指数，序贯器官衰竭评分(Sequentialorganfailureassessmentscore，SOFA)及实验室检验结果，包括C-反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)、降钙素原(Procalcitonin，PCT)、白细胞计数(Whitebloodcells,WBC)、血小板(Platelet，PLT)水平、白蛋白(Albumin，ALB)、丙氨酸转氨酶(Alanineaminotransferase，ALT)、天冬氨酸转氨酶(Aspartateaminotransferase,AST)、总胆红素(Totalbilirubin，TBIL)以及血肌酐(Serumcreatinine,SCr)等。主要观察指标为D7的氧合指数，次要观察指标为机械通气时间、自D0到D7的SOFA评分变化、D0到D7的感染指标水平、ICU住院时间及28天病死率。西维来司他钠以0.2mg/kg/h的剂量连续静脉滴注，最长应用14天。采用差异性比较的方法研究两组患者观察指标的差异，绘制Kaplan-Meier生存曲线评估两组患者28天病死的累积生存期，采用多因素COX回归分析评价影响西维来司他钠疗效的因素。 结果 1.两组在一般人口学特征及临床特征方面差异无统计学意义（均P＞0.05）,具有可比性。 2.从D0至D7，两组患者氧合指数均呈明显上升趋势，且任一天均较本组治疗前D0明显升高（均P＜0.05）。西维来司他钠组在D5和D7时，氧合指数显著高于对照组（均P＜0.05）。 3.西维来司他钠组和对照组平均机械通气时间分别为234.32小时和275.90小时（P=0.015）。从D0至D7，两组患者SOFA评分、WBC、CRP、PCT均呈降低趋势，且西维来司他钠组在D1和D7时SOFA评分较对照组明显改善（均P＜0.05），在D5和D7时CRP较对照组明显降低（均P＜0.05），从D1到D5PCT均较对照组明显降低（均P＜0.05）。西维来司他钠组WBC、CRP和PCT较对照组更早降低，其WBC在D1、CRP在D2、PCT在D1时即较D0具有统计学差异（P＜0.05），而对照组WBC在D2、CRP在D5、PCT在D3时较D0的差异才达到统计学意义。西维来司他钠组和对照组的ICU住院天数无明显差异[13（9,20）天比14（10,19）天，P=0.999]。28天病死率为25.61％（73/285）,西维来司他钠组46例死亡，对照组27例死亡，生存分析显示两组患者累积生存期无差异（P=0.454）。 4.观察期内，治疗前后两组间AST、ALT、TBIL、PLT、SCr比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。 5.多因素COX回归分析显示，APACHEⅡ评分越低，西维来司他钠治疗后的28天死亡风险越低。 结论 1.西维来司他钠有助于改善脓毒症相关ARDS患者的氧合状况，缩短机械通气时间，并降低SOFA评分。 2.西维来司他钠可更早降低脓毒症相关ARDS患者的感染指标水平。 3.APACHEⅡ评分会影响西维来司他钠对脓毒症相关ARDS患者的治疗效果。
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