摘要
帕金森病（parkinson''s disease,PD）是全球第二大常见的神经退行性疾病，仅次于阿尔茨海默病。尽管已经做出了巨大努力，但快速和准确地诊断PD仍然是一个挑战。对人类样本进行的无偏代谢组分析使发现PD新型代谢生物标志物成为可能。然而，确定对临床应用有用的可靠生物标志物仍是一项艰巨的任务。 随着全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）的发展，孟德尔随机化（mendelian randomization,MR）分析已广泛应用于评估感兴趣的暴露因素与疾病之间的因果关系。将遗传学和代谢组学结合起来，进一步探索代谢组学生物标志物与PD之间的潜在因果联系是有必要的。 此外，以往的研究主要基于传统流行病学来构建PD的风险预测模型，将代谢组学分析结合进来是否能够为PD风险预测提供额外价值，还有待进一步研究。 目的： 探讨血浆代谢物与PD风险之间的横断面和前瞻性关联，并通过MR进一步确定与PD具有横断面和前瞻性关联的代谢物与PD之间的因果关系，以及基于代谢物建立临床预测模型。 方法： 1.本研究从英国生物银行（UK Biobank，UKB）中排除了生活方式问卷数据缺失者和核磁共振谱（nuclear magnetic resonance,NMR）测量的代谢组学数据缺失者，共计纳入117302人。在UKB的研究中，通过非禁食血浆样本的NMR代谢组学分析，识别出了 249种不同的代谢生物标志物。这些标志物覆盖了广泛的代谢物种类，包括脂蛋白亚类、脂肪酸，以及诸如氨基酸、糖酵解代谢物和酮体等低分子量代谢物。随访起始时间为招募日期，终止时间为PD发病日期、失去随访日期、死亡日期或随访结束日期，即2023年8月1日。采用logistic回归模型和Cox比例风险回归模型评估血浆代谢物与PD的关联。 2.进行MR分析探索与PD有关联的代谢物是否与PD之间存在因果关系。 3.使用10折交叉验证弹性网络回归模型选择预测PD发生的代谢特征，并通过多变量logistic回归构建了PD的15年预测模型。通过比较受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curves,AUCs）来评估传统风险模型、代谢物模型和组合模型的预测性能。在常规预测模型中加入代谢物后，使用净重分类改进（net reclassification improvement,NRI）来估计重分类能力。 结果： 1.在横断面研究中，总共有102种代谢物，包括氨基酸、载脂蛋白、胆固醇、胆固醇酯、脂肪酸、游离胆固醇、炎症标志物、脂蛋白颗粒浓度、脂蛋白颗粒大小、脂蛋白亚类、其他脂类、磷脂、相对脂蛋白脂质浓度、总脂质和甘油三酯均与基线PD显著相关。此外，在纵向研究中，我们发现10种代谢物浓度的增加与PD发病风险降低相关，且这10种代谢物均包含在102种代谢物中。 2.MR 结果显示支链氨基酸总浓度（odds ratio（OR）=0.77[95％confidence interval（CI）:0.61-0.97],P=2.36×10-2）、缬氨酸（OR=0.82[95％CI:0.68-0.99],P=4.19×10-2）、中等密度脂蛋白（intermediate-density lipoprotein,IDL）中的甘油三酯（OR=0.91[95％CI:0.86-0.98],P=7.15×10-3）、大型低密度脂蛋白（low-density lipoprotein,LDL）中的甘油三酯（OR=0.92[95％CI:0.86-0.98],P=1.34×10-2）和LDL中的甘油三酯（OR=0.92[95％CI:0.86-0.99],P=3.33× 10-2）分别与PD存在负向因果关系，为其保护因素。乙酰基糖蛋白（glycoprotein acetyls,GlycA）（OR=1.15[95％CI:1.05-1.27],P=1.96× 10-3）与PD存在正向因果关系，为其危险因素。 3.将选定的代谢物（n=30）纳入传统PD风险预测模型后，提高了对PD发生率的预测（AUC:0.788 vs 0.782,P=0.024）和对高危人群的再分类能力（NRI=1.89％[95％CI:0.42％-3.36％],P=0.012）。 结论： 1.本研究通过横断面研究和纵向研究确定了 102个与PD显著关联的血浆代谢物。MR结果发现支链氨基酸总浓度、缬氨酸、IDL中的甘油三酯、大型LDL中的甘油三酯和LDL中的甘油三酯是PD的保护因素。GlycA是PD的危险因素。 2.本研究整合了血浆代谢物及传统风险预测模型因素并开发了新的PD风险预测模型，显著提高了PD风险的预测能力，为更精确地识别PD高风险人群提供指导。
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