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儿童急性T、B淋巴细胞白血病基因突变谱与临床特征及预后意义的比较研究

吴新蕊

儿童急性T、B淋巴细胞白血病基因突变谱与临床特征及预后意义的比较研究

吴新蕊1
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作者信息

  • 1. 郑州大学
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摘要

背景: 急性淋巴细胞白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia,ALL)是儿童血液系统肿瘤中最常见的类型,也是儿童时期最主要的癌性死亡原因之一。近年来随着多药联合化疗方案的不断改进、对症支持治疗水平的不断提高,以及造血干细胞移植、靶向药物等新型治疗方法的不断涌现,目前我国儿童ALL的整体预后得到了很大的改善,然而仍有部分儿童ALL患儿对化疗药物不敏感、治疗过程中出现耐药及复发等情况,此类患儿再次化疗后治愈率不到40%,是目前儿童ALL治疗所面临的热点和难点。随着分子生物学技术的进步,基因突变在儿童白血病的发生发展中发挥着重要作用,因此其在预后危险度分层中的价值日益受到重视,研究发现急性B淋巴细胞白血病(Acute B-lymphoblastic leukemia,B-ALL)和急性 T 淋巴细胞白血病(Acute T-lymphoblastic leukemia,T-ALL)在基因突变谱方面存在差异。通过二代测序技术检测儿童ALL患儿中存在的基因突变,不仅能够深刻理解ALL的发病机制及探究B-ALL和T-ALL基因突变谱的异质性,分析不同免疫表型同时发生突变的基因谱与临床特征和预后的关系,为ALL的研究提供更多的数据以指导治疗决策。 目的: 对初诊儿童ALL患者进行白血病突变基因检测,了解儿童ALL的基因突变谱,比较B-ALL和T-ALL基因突变谱的异质性,探讨两者同时发生突变的基因谱与ALL发生发展及诊疗的关系,旨在为儿童ALL的预后分层和治疗提供更多的依据。 方法: 回顾性收集郑州大学第一附属医院2019年1月至2023年12月期间收治的初诊374例儿童ALL患者的临床资料,包括患儿的一般信息、初诊时的临床表现和体征、实验室检查检验结果,同时对初诊ALL患儿进行相关突变基因的检测,了解儿童ALL患儿的基因突变谱,比较不同免疫表型基因突变谱的异质性。后定期随访患儿的治疗预后情况,分析B-ALL和T-ALL同时发生突变的基因谱与患儿临床特征的关系,探究相同突变基因谱对不同免疫表型患儿治疗预后的影响,通过单因素及多因素COX生存分析,寻找影响ALL患儿总生存(overall survival,OS)时间和无事件生存(event-free survival,EFS)时间的因素。 结果: 1.儿童ALL患者的一般临床特征:374例初诊儿童ALL患者中,男性218例(58.3%),女性156例(41.7%),男女比例为1.4∶1;中位初诊年龄为5.0(3.0,9.0)岁,其中1-10岁患儿302例(80.7%),<1岁或≥10岁患儿72例(19.3%),儿童ALL患儿发病年龄多集中在1-10岁(P<0.05)。 2.儿童ALL基因突变检出情况:374例初诊儿童ALL患者中,265例(70.9%)检测出基因突变(包括235例B-ALL和30例T-ALL),T-ALL基因突变检出率(88.2%)显著高于B-ALL(69.1%);本研究共累及30种基因突变,其中排在前五位的是NRAS、KRAS、FLT3、CREBBP、PAX5,随后依次为ETV6、IKZF1、NOTCH1等;不同免疫表型基因突变谱存在差异,在B-ALL中突变频率排在前五位的为KRAS、NRAS、FLT3、CREBBP、PAX5,而在T-ALL中突变频率排在前五位的为 NOTCHI、FBXW7、NRAS、CREBBP、PTEN 和 IL7R;B-ALL 和 T-ALL 同时发生突变的基因有 NRAS、FLT3、CREBBP、PAX5、ETV6、IKZF1、NOTCH 1、SH2B2、PTEN、WT1、IL7R、SETD2、CRLF2 和 PIK3R1。 3.基因突变与临床特征的关系:(1)在基因突变的功能类型上,儿童T-ALL的突变基因主要集中在抑癌基因上(P=0.001),B-ALL的突变基因常集中在信号转导基因上,但差异无统计学意义(P>0.05);(2)与未突变组相比,突变组在初诊白细胞计数和血小板计数上存在差异(均P<0.05),且突变组融合基因阳性率较低;(3)在性别上,CREBBP基因突变与性别存在相关性,多好发于女性患者(P=0.006);(4)在发病年龄上,FLT3基因突变多集中在1-10岁患者组中(P=0.001),而IKZF1和NOTCH1基因突变多集中在<1岁或≥10岁组患者中(均P<0.05);(5)在初诊白细胞计数上,发生IKZF1和NOTCH1基因突变的患者往往具有较高的白细胞计数(P=0.013,0.001);(6)在初诊血红蛋白含量上,发生CREBBP基因突变的患儿初诊血红蛋白浓度较低(P=0.022);(7)在初诊血小板计数上,发生FLT3及CREBBP基因突变的患儿初诊血小板计数较未发生基因突变的患儿低(P=0.039,0.027);(8)在初诊乳酸脱氢酶含量上,与未发生突变的患儿相比,伴有NRAS、CREBBP和NOTCH1基因突变的患儿在初诊时表现出的较高乳酸脱氢酶含量(均P<0.05);(9)在细胞遗传学方面,发生NRAS和FLT3基因突变的儿童ALL在融合基因阴性的患者组中更常见(均P<0.05),CREBBP基因突变与TEL-AML1阳性融合基因相关(P=0.026),而NRAS基因突变在TEL-AML1阳性儿童ALL患者中少见(P=0.009),IKZF1基因突变与BCR-ABL1融合基因共存(均=0.011);(10)在染色体核型方面,发生FLT3基因突变的患儿在超二倍体核型组中比例较高(P=0.001);(11)在与早期疗效的关系上,发生FLT3、CREBBP及IKZF1基因突变的患儿在MRD>0.01%组中比例较高(均P<0.05); 4.影响儿童ALL复发的相关性因素:33/46 dMRD≥0.01%、IKZF1和CREBBP基因突变是儿童B-ALL复发的有利促进因素;<1岁或≥10岁和NOTCH1基因突变是儿童T-ALL复发的有利促进因素; 5.预后因素分析:对所有儿童B-ALL和T-ALL患者进行单因素及多因素生存分析发现,IKZF1基因突变是儿童B-ALL患者OS的独立危险因素;初诊白细胞计数≥50×109/L、IKZF1和CREBBP基因突变是儿童B-ALL患者EFS的独立危险因素。NOTCH1基因突变是儿童T-ALL患儿EFS的独立危险因素。 结论: 1.儿童ALL患儿通常存在多种基因突变,T-ALL患儿较B-ALL患儿更容易发生基因突变,两者基因突变谱存在异质性,同时发生突变的基因排在前五位的是NRAS、FLT3、CREBBP、PAX5、ETV6,且T-ALL基因突变类型主要集中在抑癌基因上。 2.与融合基因阳性的患儿相比,融合基因阴性的患儿更易发生基因突变。 3.33/46 dMRD≥0.01%、IKZF1和CREBBP基因突变是儿童B-ALL复发的有利促进因素;<1岁或≥10岁和NOTCH1基因突变是儿童T-ALL复发的有利促进因素。 4.IKZF1基因突变是儿童B-ALL患儿OS的独立危险因素,初诊白细胞计数≥50×109/L、IKZF1和CREBBP基因突变是儿童B-ALL患儿EFS的独立危险因素;NOTCH1基因突变是儿童T-ALL患儿EFS的独立危险因素。

关键词

急性T、B淋巴细胞白血病/儿童患者/基因突变谱/临床特征/患者预后

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授予学位

硕士

学科专业

儿科学

导师

刘玉峰

学位年度

2024

学位授予单位

郑州大学

语种

中文

中图分类号

R73
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