摘要
背景: 小头畸形是由于大脑神经系统发育障碍导致的神经系统疾病过程中发生的结构性缺陷，头围低于同年龄、同性别枕额头围均值2个标准差及以上（或小于第3百分位数）即可诊断。其临床表现多样，通常可见智力低下、癫痫以及多系统发育畸形等。由于小头畸形发病率上具有种族差异和地区多样化的特征，其发病率差异相对较大，约为1.3～150/10万。小头畸形的病因直接影响患儿脑部结构及生长发育，明确其病因对评估患儿的生长发育和预后有着重要意义。目前与小头畸形相关的病因、病理机制仍未完全确定。近年来的研究显示，其病因与遗传和环境暴露等因素有关。国内现在尚没有大规模的关于小头畸形的遗传分析，因此本研究旨在通过对我院收治的小头畸形患儿的临床和遗传分析，为小头畸形的诊断、治疗及遗传咨询提供依据。 目的: 本研究总结小头畸形患儿的性别比例、确诊年龄、临床特点，分析其临床表现特点及性别在不同年龄组间的分布是否存在差异，并依据患儿的临床表现，针对性对患儿进行遗传学检测，寻找小头畸形患者的致病基因，分析基因阳性患儿临床表现特点，增加临床医生对该病的了解，同时为患儿及家庭提供遗传咨询、生育指导等帮助。 方法: 收集于2020年6月至2023年3月期间就诊于郑州大学第一附属医院的0～18岁小头畸形患儿及家庭成员临床资料，分析小头畸形患儿性别、年龄、临床表现、家族史等临床特征。依据确诊年龄将研究对象分为:幼儿组（＜3岁）、学龄前组（3～6岁）、学龄组（7～18岁）。分析不同年龄段间的性别及临床表现是否存在差异。其中15例先证者和父母进行了遗传学检测，7例患儿遗传学检测结果阳性，分析其遗传基因特点及临床表型。 结果: 1.本研究共纳入51例患儿，男34例（66.7％）,女17例（33.3％），男∶女=2∶1;年龄分布于2天～15岁，中位年龄为6岁，平均确诊年龄为5.3±4.2岁，不同年龄组小头畸形患儿性别分布差异存在统计学意义.其中36例（71.6％）患儿表现出发育障碍，临床中合并癫痫23例（45.1％）,发热性惊厥1例（2.0％）,抽动障碍2例（3.9％）,自闭症1例（2.0％）,合并各系统畸形患儿共16例（31.4％）,包括眼部异常7例（13.7％）、消化道及泌尿系发育异常4例（7.8％）、口咽部畸4例（7.8％）、耳部发育异常2例（4％）、心脏畸形2例（4％）、足趾畸形1例（2％）。 2.不同临床表现中，发育障碍患儿36例，其中幼儿组14例，学龄前组10例，学龄期组12例;癫痫患儿23例，其中幼儿组4例，学龄前组5例，学龄期组14例。各系统畸形16例，其中幼儿组3例，学龄前组6例，学龄期组7例。临床表现在不同年龄组分布差异不存在统计学意义，P＜0.05。 3.36例患儿进行了影像学检查，其中32例头颅MRI异常。异常累及双侧大脑半球的患儿共29例（90.6％），仅累及单侧大脑的有3例（9.4％）。头颅MRI表现主要包括脑室增宽10例（31.2％）,脑白质软化4例（12.5％）、脑白质异常信号5例（15.6％）:呈斑点状、点片状等，胼胝体发育不良8例（25.0％）,脑萎缩及脑回增宽、变深8例（25.0％），额顶颞部蛛网膜下腔增宽7例（21.9％）。 4.有14例患儿行脑电图检查，其中2例（14.3％）脑电图正常，12例（85.7％）脑电图结果存在异常，包括:1例（8.3％）背景节律慢;双侧大脑半球异常放电8例（66.7％），仅单侧大脑半球异常放电3例（25％）。 5.15例行遗传学检测的小头畸形患儿中，结果显示7例患儿遗传学检测结果阳性，包括1例MEF2C基因变异、1例14q12-q13.1区域杂合缺失、1例SLC9A6基因变异、1例DYRK1A基因变异、1例UGDH基因变异、1例BCAP31基因变异、1例SLC2A1基因变异。根据美国遗传学和基因组学学会指南，阳性结果中2例为致病，5例为疑似致病。 结论: 1.小头畸形患儿临床表现多样，除发育迟缓外，还合并癫痫、抽动障碍、自闭症及多系统发育畸形。 2.小头畸形病因可分为获得性和遗传性。其具有基因遗传异质性，本研究共发现7种基因变异，包括MEF2C基因、FOXG1基因、SLC2A1基因、SLC9A6基因、DYRK1A基因、UGDH基因、BCAP31基因变异。
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