摘要
乳腺癌是女性中较为常见的一种恶性肿瘤，其中人表皮生长因子受体2（ Human Epidermal Growth Factor Receptor 2,HER2）阳性乳腺癌侵袭性强，易于复发转移，因此在新辅助治疗（Neoadjuvant Therapy，NAT）阶段一般采用化疗联合抗HER2靶向治疗的方案。传统的抗HER2大分子单克隆抗体面临耐药等问题。吡咯替尼是一种新型小分子类靶向药物，属于酪氨酸激酶抑制剂（ Tyrosine Kinase Inhibitors,TKIs）,能够不可逆地作用于HER1、HER2和HER4，相比单克隆抗体具有一定的临床优势，对于复发或转移性HER2阳性乳腺癌患者安全有效，但在NAT阶段的疗效和安全性待探索。基于蒽环类药物和紫杉类药物的新辅助化疗是乳腺癌的推荐治疗方法之一。本研究是一项单中心回顾性研究，旨在探索吡咯替尼联合表柔比星+环磷酰胺序贯紫衫类药物+曲妥珠单抗（ P+EC-TH）方案在HER2阳性乳腺癌患者NAT中的疗效及安全性，为乳腺癌患者带来更多的治疗选择。 目的： 评估P+EC-TH方案在HER2阳性乳腺癌NAT中的疗效及安全性，分析决定HER2阳性乳腺癌能否达到tpCR的影响因素，探究p53、p63以及表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）状态对于HER2 阳性乳腺癌患者NAT疗效的潜在预测价值。 方法： 根据纳入和排除标准，对郑州大学第一附属医院2018年7月至2022年7月收治的138例按规定方案接受NAT的HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者进行回顾性分析。所有的患者根据是否在NAT阶段同时使用吡咯替尼分为病例组（n=55）和对照组（n=83）。对照组患者使用EC-TH新辅助方案，病例组患者使用P+EC-TH新辅助方案，所有患者均在NAT结束后28天内接受手术治疗。主要研究终点为总病理学完全缓解（Total Pathologic Complete Response，tpCR）,次要研究终点为乳腺病理学完全缓解（ Breast Pathologic Complete Response，bpCR）、客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）以及不良事件（Adverse Events,AEs）的发生率。应用SPSS26.0软件，采用卡方检验、Fisher精确检验、Logistic回归进行统计学分析，P＜0.05认为差异具有统计学意义。 结果： 1.组间疗效差异评价:病例组55例患者在NAT及手术结束后,35例（63.6％）达到tpCR，38例（69.1％）达到bpCR，ORR为100％ （55/55）。对照组83例患者中，33 例（39.8％）达到tpCR，37 例（44.6％）达到bpCR,ORR为 95.2％ （79/83）。病例组患者的tpCR率及bpCR率显著高于对照组（P＜0.001）。两组间ORR无显著的统计学差异（P＞0.05）。 2.不良事件:病例组患者在NAT阶段最常见的AE为腹泻，发生率为96.4％（53/55）,其中3级腹泻的发生率为25.5％ （14/55）,未观察到4级腹泻。对照组患者在NAT阶段最常发生的AE为脱发（92.8％）。病例组患者低钾血症及腹泻的发生率高于对照组（P＜0.05），两组间其余AEs的发生率无显著的统计学差异（P＞0.05）。 3.基于基线特征的tpCR影响因素:雌激素受体（Estrogen Receptor，ER）阴性、孕激素受体（Progesterone Receptor，PR）阴性、雄激素受体（Androgen Receptor,AR）阴性的患者较阳性患者均更易达到tpCR （P＜0.05）,PR阴性或AR阴性患者较阳性患者更易达到bpCR （P＜0.05）。HER2状态经免疫组化（Immunohistochemistry,IHC）检测为 3+ （HER2 3+）的患者较IHC检测为 2+、荧光原位杂交（ Fluorescence in Situ Hybridization,FISH）的结果为HER2 基因扩增（HER2 2+/FISH+）的患者更易达到tpCR （P=0.001 ）。 4. p53、p63及EGFR状态与NAT疗效的关系:本研究中p53阳性患者较阴性患者更易达到tpCR及bpCR （P＜0.05）。p63及EGFR表达状态对于HER2阳性乳腺癌NAT疗效无显著的预测价值（P＞0.05）,但病例组EGFR阳性患者的tpCR率显著高于EGFR阴性患者（P＜0.05）。 结论： 1.吡咯替尼在NAT阶段对HER2阳性乳腺癌具有良好的疗效，tpCR率与前期临床报道相一致。采用EC-TH新辅助方案的患者若同时口服吡咯替尼能显著提高tpCR及bpCR率。吡咯替尼最常导致的不良事件为腹泻，但均在可耐受范围内。 2. ER、PR、AR、HER2状态与HER2阳性乳腺癌患者能否达到tpCR密切相关。 3.肿瘤T分期、淋巴结N分期、HR状态、AR状态为tpCR的独立影响因素。 4. p53阳性患者较阴性患者更易达到tpCR及bpCR,p63状态与NAT疗效无明显的相关性。 5. EGFR状态与NAT疗效无明显的相关性，但EGFR阳性患者较阴性患者更易从使用吡咯替尼中获益。
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