摘要
背景和目的: 妊娠期糖代谢异常不仅危害母代健康，也是影响后代糖代谢能力发育的重要危险因素之一。流行病学研究表明，男性比女性具有更高糖尿病患病率，这种现象在患有妊娠期糖代谢异常母代的后代中的尤为明显，而这种妊娠期糖代谢异常的“遗传性别偏倚”原因尚不明确。 “母子代菌群垂直传递”是当前在代谢研究和菌群研究领域的热点之一。研究表明，子代早期菌群的建立约50％的菌群源于母代的肠道、皮肤、阴道以及乳汁，其中母代肠道菌群占主导地位且所占比重随子代成长而不断增高，这对于后代早期糖代谢能力的发育至关重要。然而，目前关于菌群垂直传递是否参与妊娠期糖代谢异常的“遗传性别偏倚”，及其对不同性别子代性成熟前后代谢特征的贡献尚不清楚。 因此，本研究通过建立妊娠期糖代谢异常动物模型和菌群传递阻断模型，挖掘母子代糖代谢水平、肠道菌群及代谢产物的“遗传性别偏倚”特征，并分析肠道菌群及代谢产物的“遗传性别偏倚”对不同性别子代性成熟前后糖代谢特征的贡献。 方法: 首先通过高脂饮食构建妊娠期糖代谢异常母子代动物模型，分别以正常雄性子代和正常雌性子代为对照，分析比较妊娠期糖代谢异常对其雄性子代和雌性子代糖代谢，性激素、脂肪分布以及瘦素水平的影响程度。利用16S rRNA和非靶向代谢组检测技术，联合分析母代和子代的肠道菌群及代谢产物特征，筛选挖掘母子代“遗传性别偏倚”的代表性肠道菌群及代谢产物，分析讨论其与子代糖代谢水平的相关性，最后通过剖宫产、交叉哺乳以及两者联合的阻断方式验证糖代谢水平、肠道菌群及代谢产物“遗传性别偏倚”的可阻断性。 结果: 1.与正常子代小鼠相比，胰岛素释放试验发现妊娠期糖代谢异常母代的雄性子代在4周龄和8周龄时的空腹胰岛素水平、胰岛素释放曲线及其曲线下面积、胰岛素抵抗指数及血清雌二醇水平均显著升高（P＜0.05）,而雌性子代仅在4周龄时出现上述指标增高（P＜0.05），8周龄时无显著差异（P＞0.05）。 2.分析子代的菌群结构与组成发现，4周龄和8周龄时两组雄性子代间菌群结构的改变较雌性子代之间更显著，且两组雄性子代之间菌群组成的改变也较雌性子代之间更为丰富。 3.母子代菌群联合分析发现，正常母代与其雄性子代和雌性子代的菌群传递无明显性别偏倚，而以 ASV84 Bacteroides vulgatus 和 ASV77 Bacteroides vulgatus为代表的妊娠期糖代谢异常母代的菌群，传递更偏向于雄性子代，并与其雄性子代的胰岛素抵抗程度成显著正相关（P＜0.05）。 4.肠道代谢物分析发现，两组母代间具有显著差异的部分肠道代谢物也主要在雄性子代之间存在显著差异，其中以Cholic acid、Taurocholate为代表的雄性偏倚代谢物与 ASV84 Bacteroides vulgatus、ASV77 Bacteroides vulgatus 的相对丰度成显著正相关（P＜0.05），但与雄性子代的胰岛素抵抗相关指标的相关性较低（P＞0.05）。 5.剖宫产、交叉哺乳以及两种方式联合均能有效阻断菌群传递偏倚，降低ASV84 Bacteroides vulgatus、ASV77 Bacteroides vulgatus 在雄性子代中的相对丰度（P＜0.05）,并不同程度地缓解改善雄性子代4周龄和8周龄时的菌群结构紊乱和胰岛素抵抗（P＜0.05）,其中以两种方式联合的阻断效果最佳。 结论: 1.母代糖代谢异常、肠道菌群及代谢物失调更易“遗传”雄性子代。 2.以Bacteroides vulgatus为代表的“遗传性别偏倚”菌群与雄性子代性发育成熟前后持续存在的胰岛素抵抗显著相关。 3.阻断母子代菌群垂直传递可显著降低Bacteroides vulgatus的“遗传性别偏倚”，并改善子代菌群结构及胰岛素抵抗。
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