摘要
甲状腺癌是世界范围内最常见的内分泌恶性肿瘤。截至2020年，全球甲状腺癌患病例数为58.6万，位列癌症患病率第9位。女性甲状腺癌发病率为10.1/10万，是男性的3倍，相当于每20例女性癌症中就有1例为甲状腺癌患者。随着现代科技的发展及人们对体检的普遍重视，甲状腺癌的检出率也逐年增高。甲状腺乳头状癌是最常见的甲状腺癌类型，约占所有病例的80％～85％。尽管大多数甲状腺乳头状癌预后良好，但仍有患者会出现复发和转移。甲状腺乳头状癌的进展受多种因素影响，其发生发展机制仍是医学研究面临的一大难题。如果能对PTC患者的进展可能性进行预测，将有助于患者的危险分层，从而制定个性化的治疗方案。研究表明，线粒体代谢与许多生理病理过程相关，包括细胞稳态、炎症、细胞衰老、骨代谢、神经系统疾病、肿瘤耐药等。线粒体通过能量产生、活性氧生成、细胞凋亡调节和钙代谢在肿瘤发生发展中发挥着至关重要的作用。线粒体代谢紊乱与癌症特征密切相关，逐渐成为了癌症研究领域的热点。 目的: 本研究旨在利用多个数据库寻找在甲状腺乳头状癌发生发展过程中起重要作用的线粒体相关基因，对甲状腺乳头状癌进行分型，寻求预后标志物，并预测甲状腺乳头状癌患者的免疫治疗反应，为深入理解PTC的发病机制以及临床治疗提供理论依据。 方法: 从线粒体蛋白质数据库下载1136个线粒体相关基因，并用TCGA-THCA数据集进行一致性聚类。在聚类亚型之间比较无进展生存期的差异情况。随后，进行差异分析并分析显著差异基因在哪些通路富集，单因素Cox、Lasso回归分析、随机森林分析和多因素Cox回归分析以寻找在甲状腺乳头状癌中有预后作用的目的基因。以目的基因表达量的中值将样本划分为高低表达两组，比较两组的无进展生存情况。然后联合其他临床参数，构建列线图。进一步的研究，包括基因集富集分析、肿瘤突变负荷分析、肿瘤免疫功能障碍和排斥分析、免疫细胞浸润分析和药物敏感性分析，以评估肿瘤微环境和免疫治疗反应。利用TCGA-THCA数据集和GEO数据集分析目的基因在甲状腺乳头状癌组织和癌旁组织中表达情况，并进一步探讨目的基因的表达与临床特征的相关性。 结果: 下载的1136个线粒体相关基因，与TCGA-THCA数据集取交集后，发现有1132个基因都在甲状腺乳头状癌中表达，基于这些基因鉴定出了两个聚类亚型。这两个聚类亚型之间的无进展生存期有显著差异。在两聚类亚型之间进行差异分析，共有931个基因在两亚型之间显著差异表达。富集分析显示，差异基因主要在肿瘤进展和免疫相关的途径中富集。有52个基因通过了单因素Cox分析。Lasso回归分析获得了 24个特征基因，随机森林分析选取了 10个特征基因。将Lasso和随机森林分析重叠基因纳入多因素Cox分析后，鉴定出钙调神经磷酸酶调节蛋白1(Regulator of calcineurin 1，RCAN1)与PTC患者无进展生存期相关(P=0.046)。以RCAN1基因表达量中值为截断值进行生存分析，结果显示，RCAN1高表达组患者的预后更好(P=0.017)。该基因的表达，显示出与免疫细胞浸润、免疫治疗反应、药物敏感性和临床特征显著相关。基于RCAN1表达水平、T分期、M分期成功构建了能够预测甲状腺乳头状癌患者无进展生存期的预后列线图。TCGA和GEO数据库分析发现RCAN1在PTC癌组织中相对低表达，在癌旁组织中相对高表达(P＜0.001)，且与患者的临床分期、T分期、N分期相关。 结论: 1.RCAN1与甲状腺乳头状癌患者的无进展生存期相关;RCAN1高表达的患者无进展生存期更好; 2.RCAN1在甲状腺乳头状癌组织中低表达，且其表达水平与临床分期、T分期、N分期呈负相关。 3.RCAN1与肿瘤免疫相关;可预测甲状腺乳头状癌患者的免疫治疗反应，是PTC患者免疫治疗的潜在靶标。
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