摘要
乳腺癌(Breast cancer，BC)目前仍是全球范围内发病率位于第二高位的恶性肿瘤，根据2020年世界卫生组织国际癌症研究机构公布的数据显示，全球新增BC病例超过226万例/年，死亡人数接近68.5万/年。近20年来，我国BC的发病率也呈现明显的上升趋势，并且其死亡率已位居女性恶性肿瘤相关死因前列。BC常分为四种亚型，其中HER2阳性BC约占所有乳腺癌的15％-20％。在HER2阳性的乳腺癌中，人类表皮生长因子受体-2(Human epidermal growth factor receptor-2,HER2)是一个引起HER2阳性乳腺癌肿瘤发生主要驱动因素。随着医学诊疗水平的进步，针对HER2蛋白的靶向治疗方法的出现显著改善了HER2阳性BC患者的预后，但仍有9％-12％早期BC患者在经过(新)辅助抗HER2方案治疗后出现了复发转移，这对患者生命构成了严重威胁。乳腺癌的新辅助治疗(Neoadjuvant therapy，NAT)被广泛应用于HER2阳性的BC患者，大量研究数据显示HER2阳性BC亚型对靶向抗HER2治疗呈现出不同的治疗反应，其相关因素有待进一步研究分析。对于HER2蛋白表达强度是否会影响患者的治疗反应目前仍存在一定的质疑。 目的： HER2阳性乳腺癌通常包括了通过针对HER2蛋白表达检测的免疫组织化学(Immunohistochemistry,IHC)染色法确诊的HER2 3+乳腺癌以及部分的HER2 2+乳腺癌，通过进一步的荧光原位杂交法(Fluorescence in situ hybridization,FISH)检测出的HER2基因表达阳性的HER2 2+/FISH+的乳腺癌。本研究旨在分析基于HER2免疫组织化学评分的HER2表达水平对NAT疗效和生存结局的影响。 方法： 本研究通过回顾性分析郑州大学第一附属医院2017年1月至2020年12月期间，经过病理确诊为HER2 3+或HER2 2+/FISH+的乳腺癌，并接受新辅助化疗及靶向治疗患者的临床病理资料。计量资料采用t检验;计数资料以率表示，卡方检验;组间差异比较采用卡方检验进行对比分析，采用Logistic回归分析法分析NAT后疗效的独立影响因素。通过门诊治疗随访及电话随访患者的肿瘤的复发转移情况，使用Kaplan-Meier法绘制患者生存曲线，并进行Log-rank检验以确定差异是否具有统计学差异(p＜0.05认为具有统计学意义);同时运用Cox比例风险回归模型进行单因素及多因素分析，以探究影响患者预后的独立预测因素。 结果： 1.本研究共纳入符合入组条件的患者366例，其中HER2 2+/FISH+乳腺癌66 例(18.0％)，HER-2 3+乳腺癌 300 例(82.0％)。HER2 2+/FISH+和 HER-2 3+组患者在年龄、月经状态、肿瘤大小、组织学分级和Ki-67表达状态方面无统计学差异;二者在雌激素受体(Estrogen receptor，ER)表达、孕激素受体(Progesterone receptor,PR)表达和病理完全缓解(Pathological complete response,pCR)率方面有显著差异(p＜0.001)。 2.无论患者NAT期间单独使用曲妥珠单抗还是联合使用帕妥珠单抗，HER2 3+组患者的pCR率均优于HER2 2+/FISH+组患者(p值分别为0.030、0.004)。研究结果显示HER2 3+组患者双靶治疗(曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)的pCR率高于单靶治疗(曲妥珠单抗)(62.5％vs 46.1％，p=0.008)，而HER2 2+/FISH+组患者并未从双靶治疗中获益(30.8％vs 27.5％,p=0.774)。 3.多因素Logistic回归分析显示,HER2免疫组化评分(OR=0.471，p=0.022)、靶向治疗方案(OR=1.868，p=0.015)和性激素受体(Hormone receptors,HR)状态(OR=0.381,p＜0.001)被确认为新辅助化疗联合靶向治疗疗效的相关风险因素。 4.亚组分析显示HR状态影响新辅助疗效，HER2 2+/FISH+组患者无论HR状态，疗效均较差且无统计学差异(p=1.000);HER2 3+组患者的疗效在不同HR状态下存在显著差异(p＜0.001)。 5.患者的中位随访时间为49个月，截止随访时间结束时HER2 2+/FISH+组患者中有13例复发转移，HER2 3+组患者中有43例复发转移。两组患者的中位无病生存期(Disease-free survival，DFS)没有统计学差异(77.6％vs 84.5％，p=0.183)。在总人群中，病理完全缓解和淋巴结病理分期是DFS的显著影响因素(p＜0.001),患者术后未达到pCR人群中，HR阳性患者DFS明显优于HR阴性患者(p=0.002)。 6.在HR阳性情况下，HER2 3+组的患者DFS明显优于HER2 2+/FISH+组(HR 为 0.394,95％CI 为 0.170-0.911,p=0.024)，单因素 COX 比例风险回归分析显示新辅助疗效、淋巴结转移情况和HER2免疫组化评分是影响DFS的因素，进一步多因素COX比例风险回归分析显示仅淋巴结转移状态是影响BC患者出现复发转移的独立危险因素。 结论： 1.新辅助治疗后HER2+BC患者中HER2 3+组患者的pCR率更高，提示HER2表达水平是新辅助治疗疗效的影响因素之一。 2.HER2 2+/FISH+患者在新辅助化疗中，联合双靶治疗与联合单靶治疗相比，在pCR率方面没有显著差异，提示双靶治疗获益有限。 3.HR+的HER2 3+组乳腺癌患者新辅助治疗预后更好，HER2表达水平与患者预后具有一定的相关性，提示基于目前HER2分类方法制定的抗HER2治疗具有一定的局限性，未来亟需进一步制定更精确的抗HER2治疗方案，实现患者的个体化治疗。
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