摘要
目的: 近年来糖尿病认知障碍受到越来越多的关注，如何在疾病早期进行有效干预、延缓疾病进展、改善不良预后是目前的热点。动物研究发现，口服降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂具有认知保护作用，但临床研究较少。因此，我们利用相关临床资料，探讨钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂对2型糖尿病合并轻度认知障碍患者认知功能的作用。 方法: 本研究为一项回顾性队列研究，选择完成认知功能筛查的2型糖尿病患者2341例，其中2型糖尿病合并轻度认知障碍患者714例，根据应用降糖药物及纳入排除标准进行筛选，最终52例患者纳入常规治疗组(二甲双胍+阿卡波糖)，52例患者纳入达格列净+常规治疗组(达格列净+二甲双胍+阿卡波糖)。研究的主要结局指标是治疗12个月后两组蒙特利尔认知评估量表(MontrealCognitiveAssessment,MoCA)、听觉词语记忆测试-华山版(AuditoryVerbLearnTest-Huashanversion,AVLT-H)较基线变化量。次要结局指标是治疗12个月后两组临床痴呆量表(ClinicalDementiaRatingscale，CDR)、日常生活能力评分(ActivityofDailyLivingscale,ADL)、体重指数(BodyMassIndex,BMI)、空腹血糖(FastingPlasmaGlucose，FPG)、糖化血红蛋白(GlycosylatedHemoglobin，HbA1c)、甘油三酯(Triglycerides，TG)，和血清白介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)、白介素-4(Interleukin-4,IL-4)、白介素-10(Interleukin-10,IL-10)、脑源性神经营养因子(Brain-DerivedNeurotrophicFactor，BDNF)水平较基线变化量以及治疗期间不良事件的发生率。根据资料类型，选择独立样本t检验，Mann-WhitneyU检验或卡方检验进行组间比较，通过多元线性回归分析调整混杂因素。 结果: 1.两组患者的一般资料、临床生化指标、炎症因子及BDNF水平、神经心理学测评量表基线均衡可比，差异无统计学意义(均P＞0.05)。 2.主要结局指标: ①经过12个月治疗，达格列净+常规治疗组患者MoCA总分较基线提高3.5(1.5,5.0)分，常规治疗组患者MoCA总分较基线提高0.5(-1.0,2.0)分，两组患者MoCA总分较基线变化量比较差异有统计学意义(P＜0.001)。在MoCA子域中，达格列净+常规治疗组患者注意子域评分较基线提高1(0.0,1.0)分，延迟记忆子域评分较基线提高1.0(1.0,2.0)分;常规治疗组患者注意子域评分较基线提高(0.02±0.1)[中位数(下四分位数，上四分位数)为0(0.0，0.0)]分，延迟记忆子域评分较基线提高0.0(0.0,1.0)分。两组患者注意子域及延迟记忆子域评分较基线变化量比较差异均有统计学意义(P＜0.001)。校正血糖、血脂等因素后，达格列净治疗仍可使MoCA总分[2.1(95％CI0.87to3.34),P=0.001]、延迟记忆子域评分[1.1(95％CI0.50to1.74)，P=0.001]显著升高。 ②经过12个月治疗，达格列净+常规治疗组患者AVLT-H短时延迟回忆评分较基线提高1(0.0，2.0)分，AVLT-H长时延迟回忆评分较基线提高2(1.0，3.0)分，AVLT-H线索回忆评分较基线提高1.5(1.0,3.0)分;常规治疗组患者AVLT-H短时延迟回忆较基线提高(0.1±1.9)[中位数(下四分位数，上四分位数)为0.0(-1.0,1.0)]分，AVLT-H长时延迟回忆较基线提高0.0(0.0,1.0)分，AVLT-H线索回忆评分较基线提高(0.4±1.6)[中位数(下四分位数，上四分位数)为0.0(-1.0,1.0)分]。两组患者AVLT-H短时延迟回忆、AVLT-H长时延迟回忆及AVLT-H线索回忆评分较基线变化量比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。校正血糖、血脂等因素后，应用达格列净治疗仍可使AVLT-H短时延迟回忆[0.8(95％CI0.09to1.43),P=0.026]、AVLT-H长时延迟回忆[1.8(95％CI1.07to2.47),P＜0.001]、AVLT-H线索回忆[1.2(95％CI0.30to2.04),P=0.009]评分显著升高。 3.次要结局指标: ①治疗12个月后，两组治疗前后CDR评分变化无统计学差异(P＞0.05)。两组ADL评分较基线变化量比较差异有统计学意义(P=0.046)，但校正血糖因素后，达格列净治疗与ADL评分变化无相关性(P=0.903)。 ②治疗12个月后，达格列净+常规治疗组BMI、FPG、HbA1c、TG、IL-1β较基线下降，IL-10、IL-4、BDNF较基线升高;常规治疗组BMI、FPG、HbA1c、TG、IL-10较基线下降，IL-1β、IL-4、BDNF较基线升高，但IL-4、BDNF升高幅度低于达格列净+常规治疗组。两组较基线变化量比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。 ③治疗过程中，达格列净+常规治疗组泌尿道感染事件发生率为5.8％,常规治疗组为1.9％，无统计学差异(P＞0.05)。两组均未发生严重低血糖、酮症酸中毒、肝肾功能损害及低血压情况。 结论: 1.达格列净改善2型糖尿病合并轻度认知障碍患者的认知功能，尤其是记忆功能，这一改善作用独立于其降糖作用之外。 2.达格列净提高2型糖尿病合并轻度认知障碍患者的日常生活能力。 3.达格列净降低2型糖尿病合并轻度认知障碍患者血清促炎因子水平，升高血清抗炎因子以及血清BDNF水平。
NETL