摘要
肝癌是我国发病率第四、死亡率第二的肿瘤疾病。肝癌可分为原发性和继发性两大类，我国的肝癌患者大多属于原发性，而原发性肝癌中肝细胞癌又占了绝大多数。目前，肝癌的治疗方式主要为手术、放射治疗和化学治疗，但由于肝癌起病隐匿，早期难以感受到疼痛，故发现时多为中晚期，只能采用药物治疗。随着研究的不断深入，越来越多的小分子药物在临床上用于治疗肝癌，但目前的小分子药物结构相似、作用靶点相近。因此，发现结构多样、靶点不同的具有抗肝癌活性的天然小分子化合物，开发新型抗肝癌药物的研究具有重要意义。 天然产物具有结构新颖，药理活性多样的特点。现有的临床治疗药物超过60％都与天然产物的结构和信息相关。近年来，FDA批准新药数量在逐年降低，但天然产物药物数量保持稳定，这充分说明天然产物在药物发现过程中的重要作用。菊科蒿属植物广泛分布于我国各地，倍半萜二聚体是蒿属植物的重要特征性成分，结构多样且活性显著。本研究组致力于蒿属植物中抗肝癌活性倍半萜二聚体的研究，本文继续对黑沙蒿（Artemsia.ordosica）和白叶蒿（A.leucophylla）的提取物进行抗肝癌活性研究，发现黑沙蒿提取物在浓度为200.0μg/mL时对三株肝癌细胞HepG2、Huh7、SK-Hep-1的抑制率为68.3％,69.8％和59.7％;白叶蒿提取物在浓度为100.0μg/mL时对两株肝癌细胞HepG2、Huh7的抑制率为41.2％,38.4％。 为揭示黑沙蒿、白叶蒿抗肝癌活性成分，利用各种色谱分离方法（硅胶、MCIgelCHP20P、葡聚糖凝胶LH-20、Rp-C18、制备薄层色谱、制备型以及半制备型HPLC等）和多种波谱鉴定技术（HRESIMS、1D和2DNMR、IR、UV、ECD等）以及X-ray单晶衍射技术，从黑沙蒿和白叶蒿中分离鉴定153个化合物，其中49个新化合物，结构类型主要涉及杜松烷型倍半萜二聚体、杜松烷和桉烷型倍半萜、单萜等。从生源上看，黑沙蒿中分离得到的21个新的倍半萜二聚体可分为4类聚合方式，包括ene-Alder反应形成新的碳碳单键（1-1～1-6）、[4+2]环加成的Diels-Alder形成新的六元环（1-7～1-11和1-20）、酯化反应形成酯键连接（1-12～1-19）以及缩合反应形成缩醛片段相连（1-21）。同时，还从白叶蒿中分离鉴定6个罕见的1,2-裂环-1-降碳桉烷型倍半萜（2-1～2-6）和1个罕见的5/7环系重排桉烷型倍半萜(2-18）。 抗肝癌活性研究结果表明黑沙蒿中5个倍半萜二聚体（1-2、1-7、1-10、1-11和1-14）对HepG2细胞具有抑制作用，其IC50值为26.9、25.2、25.5、23.1和30.7μM;5个倍半萜二聚体（1-2、1-7、1-10、1-13和1-21）对HepG2细胞具有抑制作用，其IC50值为29.5、18.3、26.5、30.3和27.7μM;3个倍半萜二聚体（1-2、1-7和1-12）对SK-Hep-1细胞具有抑制作用，其IC50值为19.7、15.7和30.7μM。白叶蒿中6个桉烷型倍半萜(2-8、2-21、2-22、2-29、2-36和2-39)对肝癌细胞具有抑制作用，其IC50值为35.1、19.3、30.1、44.5、62.3、60.2(HepG2);35.0、30.0、29.5、46.6、31.5、33.5μM(Huh7);32.7、30.4、28.9、23.6、62.6、58.4μM(SK-Hep-1)。 本论文研究了黑沙蒿和白叶蒿的化学成分，初步揭示了倍半萜类化合物是两种蒿属植物的主要成分类型，并发现一些对肝癌细胞有抑制作用的活性成分，为其利用提供了初步的化学和药理学基础。 综述部分对黑沙蒿的化学成分和药理活性研究进行了综述。
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