摘要
目的:本研究将广泛并系统检索国内外有关中医聚焦于改变肠道微生物群组成和调节“肠道-微生物群-脑”轴来治疗常见脑病的临床研究，进行Meta分析和综合评价，以全面和深入地评估中医调节常见脑病肠道菌群的作用，以及基于调节“肠道-微生物群-脑”轴治疗常见脑病的疗效和安全性。 方法:本文系统检索了截止至2022年7月31日发表在英文数据库（PubMed、WebofScience、Embase、TheCochraneLibrary、Scopus）、中文数据库（知网、维普、万方、中国生物医学）和3个临床试验注册平台，使用中医针或/和药调节“脑肠轴”领域中研究较为丰富的多种常见脑病（如阿尔茨海默病、血管性痴呆、轻度认知障碍、脑卒中后情感障碍、抑郁症、失眠症、自闭症、帕金森病和卒中等）的肠道菌群，并基于调节“肠道-微生物群-脑”轴治疗其脑病的随机对照试验和准试验研究。 对于肠道菌群多样性、各个水平的肠道菌群丰度、中医证候积分、中医证候改善有效率、各类精神和行为障碍或神经系统疾病的特定量表得分和治疗过程中发生的不良反应，进行组内或组间比较的Meta分析，并根据不同脑病类型等重要的研究特征进行亚组分析。Meta分析和森林图的绘制将使用STAT13.1软件进行。使用Cochrane随机试验风险偏倚工具、非随机对照试验方法学评价指标、NHLBI前后研究质量评估工具分别对随机对照、非随机对照、前后测研究进行质量评价。使用漏斗图和Egger检验来检测潜在的发表偏倚，并使用留一法进行敏感性分析。 结果:本Meta分析纳入了7篇卒中、7篇抑郁症、4篇失眠症、3篇认知障碍/痴呆症、3篇帕金森病和2篇自闭症共26篇符合条件的研究（21篇随机对照试验、3篇非随机对照和2篇单组前测-后测设计研究;其中除2项研究被判定为高风险，1项研究被判定为优外，余下研究皆为中等质量），最终基于肠道菌群、临床疗效和安全性指标的荟萃分析结果显示，相较治疗前基线，中医治疗可能改善肠道菌群α多样性，如可能升高Chao1、Shannon和ACE指数，长程的中医治疗可能升高OTUs指数，但未达到显著性水平或存在稳健性问题;可能调节门水平上的肠道菌群丰度，如可能升高失眠症亚组的厚壁菌门和变形菌门的相对丰度，但未达到显著性水平，然而可显著降低失眠症亚组的放线菌门的相对丰度[WMD=-2.54;95％CI-3.31--1.77,p＜0.001];可能调节属水平上的肠道菌群丰度，如可能升高乳酸杆菌属、卒中亚组的双歧杆菌属和乳酸杆菌属的相对丰度，可能降低卒中亚组的梭状芽孢杆菌属的相对丰度，但伴随高度异质性或存在发表偏倚问题，然而可显著升高认知障碍/痴呆亚组的双歧杆菌属[WMD=3.40;95％CI:2.75-4.05,p＜0.001]和乳酸杆菌属的相对丰度[WMD=3.01;95％CI:2.47-3.56,p＜0.001];可能调节种水平上的肠道菌群丰度，如可能降低大肠埃希菌种、抑郁症亚组的大肠埃希菌种的相对丰度，但伴随高度异质性或存在稳健性问题;可能改善各类疗效指标，如可能改善UPDRSⅢ评分、抑郁症亚组的NIHSS评分，但伴随高度异质性或存在稳健性问题，然而可显著改善ABC评分[WMD=-11.79;95％CI:-18.90--4.67,p=0.001]和帕金森亚组的NIHSS评分[WMD=-14.88;95％CI:-18.46--11.3,p＜0.001]。 相较于对照组，中医治疗可能升高双歧杆菌属和乳酸杆菌属、卒中亚组和认知障碍/痴呆亚组的双歧杆菌属和乳酸杆菌属、抑郁症亚组的双歧杆菌属的相对丰度，但伴随高度异质性或存在发表偏倚问题;可能降低大肠埃希菌种的相对丰度，但伴随高度异质性或存在稳健性问题;试验组的中医证候改善有效率、中医证候积分、HAMD评分改善率、HAMD评分、UPDRSⅡ\Ⅲ评分、GSRS评分、抑郁症亚组中的中医证候改善有效率和治疗中的不良反应发生率[RR=0.61;95％CI:0.34-1.08,p=0.087]可能皆优于对照组，但未达到显著性水平或伴随高度异质性或存在稳健性问题，然而试验组的PSQI评分[WMD=-2.06;95％CI:-3.16--0.95,p＜0.001]、认知障碍\痴呆亚组的中医证候积分[WMD=-6.67;95％CI:-8.03--5.31，p＜0.001]、试验组样本量≤60人亚组的HAMD评分[WMD=-2.40;95％CI:-3.19--1.61，p＜0.001]、帕金森亚组的NIHSS评分显著优于对照组[WMD=-15.96;95％CI:-26.6--5.33,p=0.003]。 组内比较中的ACE指数、厚壁菌门、大肠埃希菌种和UPDRSⅢ评分，以及组间比较中的大肠埃希菌种、UPDRSⅡ/Ⅲ评分和GSRS评分在敏感性分析中存在稳健性问题;组内或组间比较中的双歧杆菌属和乳酸杆菌属基于漏斗图观察到发表偏倚;组内比较中的双歧杆菌属基.于Egger检测到发表偏倚（P=0.001）。 结论:中医理论早在两千多年前的《黄帝内经》中就已经记载了“脑”和“肠”交互作用的论述，并以经络相通为基础，物质充养为保障，“脑肠”互病等途径来实现两者间的交互作用。因此，基于肠道菌群、临床疗效和不良反应等指标的荟萃分析的总体趋势表明，中医治疗可能对于某些精神和行为障碍以及神经系统疾病以及上述脑病患者的肠道菌群失调是一种安全且有效的治疗手段，其中失眠症亚组的放线菌门的降低、认知障碍/痴呆亚组的双歧杆菌属和乳酸杆菌属的升高达到显著性，中医治疗可能通过影响肠道菌群组成和调节“肠道-微生物群-脑”轴对常见脑病发挥其治疗作用。然而，考虑到部分结果的非稳健性、异质性、发表偏倚、证据质量和纳入研究数量有限等问题，未来需要开展更多聚焦于“肠道-微生物群-脑”轴的高质量中医临床研究，以期进一步评估和阐明中医调节常见脑病肠道菌群的作用，以及基于调节“肠道-微生物群-脑”轴治疗常见脑病的疗效及机制。
NETL