摘要
背景 重度抑郁症（majordepressivedisorder，MDD）是一种具有高度异质性的严重精神疾病，给个人、家庭和社会造成严重的负担。尽管在过去十年中，有关其神经生物学机制的研究取得迅速进展，但人们对抑郁症的起源和进展的理解仍然有限。研究表明，抑郁症可能是多因素引起的，包括大脑多个区域的功能障碍和一些生化功能的改变，如基因表达和免疫反应的异常。然而，经典的抗抑郁药主要通过纠正单胺失衡发挥作用，治疗诱导缓解率低。因此，迫切需要寻找其他可以优化抑郁症干预的靶点和策略。在这种情况下，越来越多的研究将维生素D与抑郁症的病理生理学联系起来，探讨二者的关系和可能的临床转化。 大量的研究表明，维生素D是一种神经活性类固醇，在神经递质的表达、神经营养因子的调节、神经免疫调节、抗氧化剂和嗜神经因子的产生中发挥着关键作用，这使得维生素D与抑郁症的关系在生物学上是合理的。事实上，越来越多的证据表明维生素D在MDD的病理生理学和治疗中发挥着关键作用。然而，维生素D与抑郁症关系的神经机制非常复杂，目前的随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）研究仅限于探索补充维生素D对MDD患者抑郁症状的治疗效果，缺乏针对补充维生素D对MDD患者其他临床表征（如快感缺失和执行功能）影响的纵向研究，且缺乏潜在神经机制证据。 目的 （1）探索补充维生素D对MDD患者快感缺失和执行功能损害的改善作用。 （2）利用多模态磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）探索MDD患者维生素D干预行为学改变的神经基础。 方法 （1）第一部分：对101名MDD患者进行了双盲的RCT研究，研究对象被随机分为VD组（抗抑郁药物+维生素D补充剂1600IU/日）或NVD组（抗抑郁药+安慰剂）。在基线和干预6个月后分别获得抑郁和焦虑症状、快感缺失、执行功能和血清维生素D浓度的数据。采用双因素重复测量方差分析，探讨分组和时间对抑郁症患者的抑郁和焦虑症状、快感缺乏以及执行功能是否存在交互效应。（2）第二部分：对46名MDD患者进行了双盲的RCT研究，这些患者同样被随机分为VD组或NVD组。另外还纳入了26名健康对照。在基线和随访时，基于多模态MRI数据计算了脑白质各向异性分数（fractionalanisotropy，FA）和大尺度功能网络连接，以评估参与者的大脑结构和功能。同时，在基线和干预后也检测了参与者的血清维生素D浓度，并评估了临床症状（即抑郁和焦虑症状、快感缺失及执行功能）。 结果 （1）第一部分：VD组和NVD组患者6个月后的抑郁和焦虑症状都有显著改善（P均lt;0.001），但两组之间差异没有统计学意义（P均gt;0.05）。两组中，血清维生素D浓度的增加与抑郁、焦虑症状的改善有关。同时，我们发现VD组患者干预后的快感缺失（基线评分23.85±5.53，随访评分19.60±6.72，Plt;0.001）有显著改善，但NVD组患者没有显著变化（Pgt;0.05）。两组患者的执行功能均显著改善，且存在分组×时间的显著交互效应（Plt;0.05），即VD组的执行功能相对于NVD组有更大的改善。而且，我们发现VD组基线血清维生素D浓度和其执行功能的改善有关（P均lt;0.05）。 （2）第二部分：和第一部分相似，我们发现两组患者的抑郁和焦虑症状都有显著改善（P均lt;0.001），但两组间没有显著差异（P均gt;0.05）；分组×时间对快感缺失和执行功能具有的显著交互效应（P均lt;0.05），即VD组患者显著改善，而NVD组患者未见明显改善或改善没有VD组显著。更重要的是，神经影像学数据显示，在错误发现率（falsediscoveryrate，FDR）校正后，分组×时间对右侧下额枕束（inferiorfronto-occipitalfasciculus，IFOF）的FA值具有显著的交互效应（F=14.677，Plt;0.001），事后分析显示，干预后，VD组患者右侧IFOF的FA值保持不变（Pgt;0.05），而NVD组患者右侧IFOF的FA值显著降低（Plt;0.001）。由于下额枕束连接额叶和枕叶，我们进一步研究了额叶和枕叶间的功能网络连接。结果发现：治疗后VD组患者中右侧额顶网络（rightfrontoparietalnetworks，rFPN）与内侧视觉网络（medialvisualnetworks，mVN）间的功能连接未见明显变化（Pgt;0.05，FDR校正），而NVD组患者的rFPN-mVN之间的功能连接显著减低（Plt;0.05，FDR校正），并且VD组患者的右侧IFOF的FA值及rFPN-mVN之间的功能连接在治疗后与健康对照相比无明显差异（Pgt;0.05，FDR校正），NVD组相比于健康对照显著降低（Plt;0.05，FDR校正），而在基线时，三组间FA和rFPN-mVN之间的功能连接均无显著差异。相关分析发现右侧IFOF的FA值变化和执行功能得分的变化呈显著负相关（P均lt;0.05，FDR校正），中介分析发现右侧IFOF的FA值变化中介了维生素D治疗引起的执行功能的改善。 结论 （1）我们的数据显示，补充维生素D作为抗抑郁药的辅助治疗能够显著改善MDD患者的抑郁和焦虑症状、快感缺失和执行功能。此外，基线血清维生素D浓度越低，执行功能改善越明显，提示低维生素D水平的患者补充效果更好。 （2）这些发现表明，补充维生素D作为抗抑郁药的辅助治疗，既有助于改善抑郁症患者的临床症状，也有助于保护患者的大脑结构和功能连接免受进一步的疾病损害，且这种对大脑结构的保护促进了执行功能的改善。 总之，这些发现可能对未来临床工作中的MDD干预具有很高的转化价值，这对抑郁症的预防和临床治疗具有重要意义。
NETL