摘要
研究目的 本研究通过分别评价化疗药物、分子靶向药物和肿瘤免疫治疗药物对不同胰腺癌细胞的抗肿瘤作用，寻找有效的治疗药物，为胰腺癌临床用药提供药物选择和参考。 研究方法 首先，在体外细胞模型和体内裸鼠皮下移植瘤模型上，评价了化疗药物吉西他滨的抗肿瘤活性，同时考察了吉西他滨的给药剂量和给药频率。其次，针对胰腺癌突变基因BRCA和KRASG12C，利用裸鼠皮下移植瘤模型，分别评价了PARP抑制剂和KRASG12C抑制剂的抗肿瘤活性，在此基础上开展了PARP抑制剂与吉西他滨联用的药效学研究。最后，在免疫功能正常的小鼠胰腺癌PAN02皮下移植瘤模型上，考察了肿瘤免疫治疗药物PD-1抗体药物和PD-L1抗体药物的抗肿瘤药效。 研究结果 在4株人胰腺癌细胞模型中，吉西他滨杀伤肿瘤细胞的能力存在差异，吉西他滨对于Miapaca-2细胞和SW1990细胞的杀伤能力明显强于Capan-1和Capan-2细胞。在体内动物模型中，在Miapaca-2细胞和SW1990细胞荷瘤小鼠上，吉西他滨的抗肿瘤作用较Capan-2细胞的体内效果更好，并且随着剂量的增加，抗肿瘤作用增强，但随之而来的毒性也增加。 在BRCA2突变的人胰腺癌Capan1细胞裸鼠皮下移植瘤模型上，PARP抑制剂单药可抑制肿瘤的生长。在BRCA2突变的Capan1细胞和无BRCA突变的Miapaca细胞裸鼠皮下移植瘤模型上，PARP抑制剂与吉西他滨联用可显著增加吉西他滨的抗肿瘤作用，但也增加了吉西他滨的毒性。 在具有正常免疫功能的鼠源胰腺癌PAN02小鼠移植瘤模型上，无论是PD-1抗体还是PD-L1抗体，都可以通过逆转肿瘤免疫抑制状态起到抗肿瘤的作用，抗肿瘤作用优于化疗药物吉西他滨，并且PD-1抗体的药效优于PD-L1抗体。 研究结论 通过本研究，证实了不同胰腺癌肿瘤对于吉西他滨的敏感性是有差异的，对于不同基因突变的胰腺癌选择合适的分子靶向药物可以实现胰腺癌的精准治疗。新兴的肿瘤免疫治疗是胰腺癌非常有效的治疗方式，动物实验提示PD-1抗体药物治疗胰腺癌优于PD-L1抗体药物。本研究为胰腺癌患者的临床用药选择提供了参考依据。
NETL