摘要
甲亢合并肝功能不全目前仍缺乏统一的诊疗指南或共识，多倾向于保肝同时行碘-131治疗控制甲状腺毒症。但长期以来的观点认为“过早使用碘-131后甲状腺激素水平短期内大量释放会加重肝损害”。重症肝功能不全时，患者体内代谢产物大量堆积，与甲亢互为倚角，加之免疫标记检测方法固有的缺陷，导致患者甲状腺激素水平的低估，耽误治疗。缺乏敏感、可靠的临床评估体系和特异、有效的治疗药物，是甲亢合并急性肝功能不全患者难以早期预警、早期治疗和难以治愈的根本原因。我们在临床工作基础上认为甲亢合并严重肝功能不全尽早行足量的碘-131治疗后不存在游离甲状腺激素大量释放的问题；除临床常用的指标外还存在其他生物标志物可用于甲亢的评估及肝功能不全预警预后评估。本研究拟构建GD甲亢合并急性肝功能不全小鼠模型并用不同剂量碘-131和护肝药物联合干预后，采用代谢组学为主的技术联合评估肝功能、甲状腺功能及体内代谢产物的变化。 目的：本研究旨在利用UPLC-Q/TOF-MS技术和代谢组学分析，鉴定出能够缓解甲状腺功能亢进症合并肝功能不全小鼠病程的合适的碘-131剂量，并确定可用于诊断及评估该疾病新的血清代谢生物标志物，为该类疾病早期进行足量的碘-131治疗提供理论依据和指导。 方法：利用表达TSHRA 亚单位的重组腺病毒(Ad-TSHR 289)免疫小属, 建立GD甲亢模型 。在GD甲亢模型基础上进行急性肝功能不全建模。不同剂量的 131I 联合护肝药物对小鼠GD甲亢合并肝功能不全模型进行早期干预，通过生化检测和病理染色评估甲状腺功能、肝功能以及组织病理学的变化。筛选出最适宜的碘-131早期干预剂量。基于UPLC-Q/TOF-MS技术，利用正/负离子模式筛选出不同代谢物，并使用MetaboAnalyst网站进行代谢通路分析，得出可能作为甲状腺功能亢进合并肝功能不全早期诊断、预后评估的生物标志物，同时进行ROC分析。 结果：本研究成功建立了甲状腺功能亢进症合并肝功能不全小鼠模型。结果表明每克甲状腺组织给予80μCi碘-131早期干预小鼠具有较好的控制甲亢病症并缓解其肝功能恶化的作用。代谢组学分析发现了63种不同的代谢物，并通过MetaboAnalyst分析获得6种代谢物（L-犬尿氨酸、牛磺鹅去氧胆酸、甘胆酸、植物鞘氨醇、色胺和甜菜碱）是甲状腺功能亢进症合并肝功能不全早期预警生物标志物。体内实验进一步证实，在碘-131早期干预治疗后，以上六种代谢物含量逐渐恢复至正常水平。 结论：本研究证明了UPLC-Q/TOF-MS技术代谢组学方法的可行性，成功鉴定出可用于甲状腺功能亢进症合并肝功能不全早期诊断的6种血清代谢生物标志物，并证明在适量碘-131早期干预治疗下，这6种代谢物的含量逐渐恢复至正常水平。以期建立甲亢合并肝功能不全早期诊断、预后评估模型并为尽早进行足量的碘-131治疗提供理论依据。
NETL