摘要
高苯丙氨酸血症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，主要包括苯丙氨酸羟化酶缺乏症和四氢生物蝶呤缺乏症。这两种疾病分别是苯丙氨酸代谢路径中苯丙氨酸羟化酶及四氢生物蝶呤的缺乏所致。这些酶的缺陷导致苯丙氨酸不能正常转化为酪氨酸，使得旁路产物代谢产物（苯丙酮酸、苯乳酸和苯乙酸）增加，而单胺类神经递质多巴胺和 5-羟色胺减少。高苯丙氨酸血症患者代谢异常最终导致的临床特征不仅包括毛发变黄、皮肤变白、尿液鼠尿味等，还表现为神经系统异常症状，如运动和认知功能障碍，其中四氢生物蝶呤缺乏症的神经系统损害常呈进行性加重。不同类型的高苯丙氨酸血症，其临床表现、治疗及预后存在差异，因此早期病因鉴别诊断非常重要。如何早期鉴别诊断成为临床医生面临的巨大挑战。 目的：探讨BH4负荷试验、脑部影像学、基因分析、尿蝶呤谱分析及红细胞DHPR 活性测定在高苯丙氨酸血症病因鉴别中的临床应用价值，为早期病因鉴别诊断提供新的依据和可行性策略。 方法：收集2015年1月至2023年12月在湖北省妇幼保健院儿童内分泌遗传代谢科确诊为高苯丙氨酸血症的59位患者的基本信息，BH4负荷试验、脑部影像学、基因分析、尿蝶呤分析、红细胞 DHPR活性测定等检查结果，经临床排查诊断四氢生物蝶呤缺乏症患者 13例、苯丙氨酸羟化酶缺乏症患者 45例，四氢生物蝶呤、苯丙氨酸羟化酶复合缺乏者1例。数据采用 SPSS 26.0 软件进行分析，计算敏感度和特异度等，探讨 5 种方法在高苯丙氨酸血症病因鉴别中的临床应用价值。 结果：（1）四氢生物蝶呤缺乏症组 BH4 负荷试验后受抑制发生率 84.6%（11/13）明显高于苯丙氨酸羟化酶缺乏症组受抑制发生率 11.1%（5/45），两组差异有统计学意义（P＜0.05）。BH4负荷试验对四氢生物蝶呤缺乏症诊断的敏感性和特异性分别为 84.61%和 88.89%。 （2）59 例高苯丙氨酸血症患者中，有脑部影像学资料者 28 例，53.57%（15/28）无异常，46.43%（13/28）可见异常信号灶。异常信号灶分布显示脑白质异常频次最高，约 37%。苯丙氨酸羟化酶缺乏症组 41%（7/17）可见异常信号灶，四氢生物蝶呤缺乏症组 55%（6/11）可见异常信号灶，P＞0.05，差异无统计学意义。 （3）59 例高苯丙氨酸血症患者基因检测结果中，苯丙氨酸羟化酶缺乏症组约占 76%（45/59），四氢生物蝶呤缺乏症组约占 22%（13/59），PAH、PTPS基因复合突变约占2%（1/59）。13例四氢生物蝶呤缺乏症中，PTPS基因突变10例， GTPCH基因变异1例，PCBD基因突变1例，DHPR基因突变1例。 （4）苯丙氨酸羟化酶缺乏症组中尿蝶呤谱结果 B／(B+N)值异常占 44%（14/32），正常占 56%（18/32）；四氢生物蝶呤缺乏症组中 B／(B+N)值异常占83%（10/12），正常占 17%（2/12），差异有统计学意义（P＜0.05）。该试验对四氢生物蝶呤缺乏症诊断的敏感性和特异性分别是 83.33%、56.25%。 （5）有红细胞 DHPR 活性测定结果者 30 例，27 例（90%）患者的红细胞DHPR 活性检测与基因检测结果相符。3 例与基因检测结果不相符，包括 1 例DHPR基因突变者但红细胞 DHPR活性检测正常、2例 DHPR活性异常者但基因检测正常。该方法的敏感性和特异性分别为 96.4%和 93.1%。 结论：1. BH4负荷试验、红细胞DHPR活性测定在HPA病因鉴别中，具有较高的敏感性和特异性，是快速、安全且可靠的诊断方法。尿喋呤分析敏感性高，但特异性较BH4负荷试验和红细胞DHPR活性测定低，可辅助鉴别诊断。 2. 脑部 MRI对于高苯丙氨酸血症的病因鉴别特异性最低，但可以判断患者的脑损伤程度及预后。 3、基因检测是明确高苯丙氨酸血症分型的有效手段，但无法鉴别 BH4 反应型苯丙氨酸羟化酶缺乏症，且耗时较长、花费较高。
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