摘要
目的：髓母细胞瘤的标准治疗策略是根据临床危险度进行分层治疗，但在相同临床危险度分层患者中，不同分子分型髓母细胞瘤患者预后仍存在明显差异，无翼型（wingless，WNT）预后良好，音猬型（sonic hedgehog，SHH）-TP53突变型（mutant，mut）预后极差，但其余大多数患者，包括SHH-TP53 野生型（wild type，wt）及非WNT/SHH型，预后预测并不准确。该研究尝试通过分析各分子分型髓母细胞瘤患者预后，识别新型预后分子生物标志物，制定临床-分子危险度分层，拟改进髓母细胞瘤的危险度分层治疗。 方法：该单中心回顾性队列研究纳入2014年12月1日至2021年12 月 31 日之间在重庆医科大学附属儿童医院神经外科诊断为髓母细胞瘤的患者。该队列患者在接受最大程度地安全切除肿瘤后，根据临床危险度分层进行危险度适应性放、化疗。本研究对患者肿瘤样本进行39个髓母细胞瘤相关基因变异检测，对 5 个基因进行拷贝数变异（copy number variation，CNV）检测，对全基因组进行低深度测序，使用逻辑回归模型和随机森林模型等算法预测髓母细胞瘤四种分子分型。该研究评估了各分子分型髓母细胞瘤患者的临床特征，并为 SHH 型及非WNT/SHH 型患者确定了新的独立预后分子生物标志物和临床-分子危险度分层。 结果：本研究分析了上述髓母细胞瘤患者队列的 116 个肿瘤样本的分子分型、特定基因突变及CNV、全基因组扩增或缺失拷贝特征，其中12（10.3%）例为WNT型，26（22.4%）例为SHH-TP53wt型，9例为SHH-TP53mut型，69例为非WNT/SHH型。在22.9个月（四分位距[interquartile range，IQR] 11.0-34.2月）的中位随访时间内，有26 名患者出现复发，中位复发时间为12.1个月（IQR 3.9-24.0月）。临床高危组患者的无进展生存期（progression free survival，PFS）与临床标危组相比明显下降（风险比[hazard ratio，HR] 2.632，95%置信区间[confidence intervals，CI] 1.219-5.685，p=0.014）。WNT型患者预后良好，3年PFS为100%。SHH-TP53mut型及SHH-TP53wt型患者预后较非WNT/SHH型患者差（SHH-TP53mut型 vs 非WNT/SHH型：HR 6.123， 95% CI 2.199-17.044，p=0.001；SHH-TP53wt型 vs 非WNT/SHH型：HR 3.927，95% CI 1.636-9.426，p=0.002），但SHH-TP53mut型患者预后并未较SHH-TP53wt型患者差（HR 1.755，95% CI 0.605-5.093，p=0.301）。在SHH-TP53wt型临床高危组患者中，染色体畸变特征相关的分子生物标志物（不存在4号染色体[chromosome，chr4]长臂[q]、chr18短臂[p]、chr18q扩增）可预测患者预后较好。在非WNT/SHH型临床高危组患者中，存在chr17q扩增预测患者预后极差。该研究确定了分子分型特异性临床-分子危险度分层，该模型预测精准度高于临床危险度分层。 结论：该研究基于染色体畸变特征构建了髓母细胞瘤的临床-分子危险度分层模型，可在 SHH-TP53wt型临床高危组患者中识别出临床-分子高危组患者，此组患者可能会受益于强化的治疗方案，该模型从非WNT/SHH 型临床高危组患者中划分出临床-分子低危组患者，该组患者可以考虑进行治疗强度降级。以上可为分子生物标志物驱动的风险适应性治疗调整临床试验提供证据，并且本分析所需的二代测序（next generation sequencing，NGS）技术可广泛适用于临床福尔马林固定石蜡包埋样本（formalin fixation and paraffin embedding，FFPE），因此可得到普遍验证，并便于快速转化为常规临床实践。
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