摘要
肿瘤的发病率和死亡率呈现持续上升的趋势，尽管纳米技术的引入在一定程度上提升了肿瘤治疗的疗效，但仍存在纳米药物在肿瘤内的积累及渗透效率低的问题，使得深层的肿瘤细胞难以被彻底消除。本研究开发了四种以仿生膜修饰的二硫化钼（Molybdenum Disulfide, MoS2）为基础的纳米载药系统，并利用 MoS2所具备的多种催化功能以增强药物在肿瘤组织的积累和渗透能力，从而提高纳米药物对实体肿瘤的治疗效果。具体研究内容如下： （1）设计并开发了一种仿生复合膜修饰的 MoS2类芬顿催化纳米载药系统。其中仿生复合膜由肿瘤细胞膜（Cell Membrane, CM）和负载双（2,4,5-三氯水杨酸正戊酯）草酸酯（Bis {3,4,6-trichloro-2-[(pentyloxy) carbonyl] phenyl} oxalate, CPPO）的脂质体（Liposome, Lip）构成，并将其命名为纳米反应器（Nano Reactor, NR），内核由通过壳聚糖（Chitosan, CS）连接的MoS2与葡萄糖氧化酶（Glucose Oxidase, GOx）组成，最终形成 MoS2-CS-GOx@NR（MCG@NR）纳米递送系统。通过肿瘤细胞膜的同源靶向作用提高了纳米粒子在肿瘤部位的积累效率。接着CPPO和GOx的共同作用加强了类芬顿反应介导的化学动力学（Chemodynamic Therapy, CDT）的反应效率。同源肿瘤 CM 和 MoS2类芬顿催化反应的联合提高了纳米药物在肿瘤部位的积累以及增强了肿瘤的抑制效果。 （2）设计并开发了一种肿瘤CM修饰的MoS2压电催化纳米载药系统。首先，将化疗药物阿霉素（Doxorubicin, DOX）负载在压电催化材料MoS2上，然后用CM包覆，得到MoS2-DOX@CM（MD@C）。MD@C不仅可以通过CM的同源靶向作用靶向到肿瘤组织，更重要的是，在超声刺激下可以触发 MoS2 的压电催化分解水反应，降低肿瘤间质液体压力（Tumor Interstitial Fluid Pressure, TIFP），增加药物的灌注效率。此外，由压电催化产生的羟基自由基（Hydroxyl Radical, ·OH）与DOX 协同可以有效地抑制小鼠 U14 和 PAN02 肿瘤的生长。因此，MD@C 的压电催化系统不仅增强了药物输送能力，还对多种实体肿瘤具有优异的治疗效果。 （3）设计并开发了一种成熟的树突状细胞膜（Dendritic Cell Membrane, DM）修饰的MoS2压电催化纳米载药系统MoS2@DM（MDM）。在这项研究中，提出了“先锋”T 细胞和“主力军”压电纳米酶的协同策略，以同时增强 T 细胞和纳米药物对肿瘤的高特异性靶向，并提高免疫治疗效果。首先基于成熟树突状细胞（Dendritic Cells, DC）的淋巴归巢能力，MDM 可以积累在肿瘤引流淋巴结中，并通过 DM 激活 T 细胞，同时与 T 细胞形成“铆钉”结构。随后，T 细胞作为“先锋”，克服生物屏障，带领 MDM 到达肿瘤组织，增强药物在肿瘤处的积累。进一步，压电纳米酶 MoS2发挥“主力军”的作用，通过压电催化降低 TIFP，从而减少MDM 和 T 细胞向肿瘤内的渗透阻力。压电催化可进一步引发免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD），从而增强T 细胞免疫响应能力。MDM介导的淋巴归巢和压电催化效应不仅可以克服生物屏障增强药物递送，还能清除原发肿瘤以及抑制肿瘤的转移。 （4）设计并开发了一种由肿瘤 CM 和 DM 所构成的仿生融合膜（ Fusion Membrane, FM）修饰的 MoS2 热电催化纳米载药系统 MoS2@FM（MFM）。借助DM 的引导，纳米系统首先进入肿瘤引流淋巴结，接着 MFM 表面的 DM 和肿瘤CM可分别通过直接和间接的方式激活T细胞并铆定在T细胞表面，进而T细胞带领MFM通过血管迁移到肿瘤组织。此时，MoS2吸收1064 nm的激光使肿瘤部位温度升高至大约 40?C，这一过程促使 T 细胞上调热休克蛋白 90（Heat Shock Protein 90, HSP90）的表达，从而增强 T 细胞在肿瘤血管中的渗出能力。此外，MoS2在温度变化下可发生热电催化反应，降解 TIFP，并产生氢气（Hydrogen, H2）。这一过程不仅增强了渗出 T 细胞在肿瘤的浸润能力，还结合 H2治疗显著提升了免疫治疗效果。MFM 介导的淋巴归巢和热电催化效应不仅可以克服生物屏障，提高纳米药物和 T 细胞浸润能力，增强免疫治疗效果，还能在清除原发肿瘤的同时抑制血源性肿瘤的转移。
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