摘要
近年来光动力治疗（PDT）由于高选择性、低毒副作用及非侵袭性，受到了众多学者的广泛关注。光动力治疗效率主要取决于光敏剂。传统的有机光敏剂由于在高浓度下的发光猝灭（ACQ）和活性氧（ROS）产量低，严重限制了其在实际中的应用。2001年唐本忠院士发现了聚集诱导发光（AIE）现象，这类光敏剂在高浓度或聚集态发出明亮荧光伴随着ROS产率提升，因此，AIEgens已成为肿瘤细胞成像和PDT治疗的理想候选材料。在光激发下，光敏剂从S1系间窜跃到T1，通过能量转移给O2产生 1O2 （Ⅱ型），或电子转移给 O2产生?O2-，并通过 Fenton反应及 Haber-Weiss循环生成?OH （Ⅰ型）。I型PDT对乏氧肿瘤治疗具有显著优势，一是自由基型ROS具有更强氧化性，二是在Haber-Weiss循环中可释放O2从而降低对O2的依赖性。如何通过优化结构设计，提升 PDT效率，尤其是提升Ⅰ型 PDT效率，是当前针对肿瘤 PDT治疗的关键问题之一。 本论文设计了两类 AIEgens，通过调控分子基团，增强给电子基团（D）的给电子能力，加强D-π-A分子内相互作用，以实现I型PDT性能，提升PDT效率。主要内容如下： 第1章，综述了聚集诱导发光现象及产生机理，AIEgens在生物医学中发挥作用的光物理机制过程，较为详细阐述了 AIEgens 在不同光诊疗领域中的应用情况和发展前景。 第2章，以三苯胺为 D基团和AIE基团，通过依次增强给电子基团，设计了三个D-A-D 结构的有机荧光分子：TT-1，TT-2，TT-3，A 基团为氰基，以噻吩为π结构将D-A基团连接；通过理论计算得到三个分子的ΔEg和ΔES-T等参数，预测分子 PDT性能；以Suzuki偶联和Knoevnagel缩合反应合成设计的分子，遗憾的是通过多种反应路线，多次反应，未能成功合成出目标产物，对失败原因进行了合理分析。 第3章，以萘并噻唑磺酸盐为A基团，引入噻吩为π结构，以三苯胺为D基团和AIE基团，依次增强给电子基团，最后得到D-π-A型结构，Ι型PDT性能的AIE分子：NS-T1、NS-T2和NS-T3。以Gaussian、ORCA等软件对设计的分子进行理论计算，得到相对应的ΔEg、ΔES-T和 SOC数据，理论预测所设计分子的性质，随后以 Suzuki偶联和 Knoevnagel 缩合反应合成得到目标产物，完成了化合物的表征。理论计算结果表明化合物有长波长吸收和近红外荧光发射，较小的ΔES-T和较大 SOC 值，预测化合物可响应660 nm激光器产生细胞毒性的 ROS，取得较好的 PDT效果。 第4章，以第三章合成得到的目标产物为光敏剂，通过纳米共沉淀法制成脂质纳米粒子（NS-T1 NPs，NS-T2 NPs，NS-T3 NPs），探究其光疗效应。使用不同 ROS探针，证明了三种纳米粒子产生ROS的类型存在明显差异，NS-T1 NPs以Ⅱ型ROS为主，NS-T3 NPs以Ⅰ型ROS为主且ROS产量为Ce6的2.2倍。结合I型PDT路线表明增强D基团能显著增强 D-A 分子内作用，降低ΔES-T，增进 ISC 过程和电子转移，有利于Ⅰ型PDT过程。 第 5章，本章中，在细胞水平上对 NS-T3 NPs的 PDT抗肿瘤性能进行评估。选用4T1 乳腺癌细胞为细胞模型。研究了 NS-T3 NPs 的细胞摄取、细胞内 ROS 成像和细胞毒性。结果表明，NS-T3 NPs充分被细胞摄取，12 h为最佳孵育时间，NS-T3 NPs在细胞内具有ROS产生且为Ι型 ROS。MTT实验结果表明，在黑暗条件下，NS-T3 NPs自身无明显的生物毒性，在 660 nm激光照射下，细胞活性随着 NS-T3 NPs浓度增大而显著降低，在50 μM浓度时细胞存活率低于20%。以上结果表明，NS-T3 NPs具有在显著的Ⅰ型PDT抗肿瘤性能，具有临床应用潜力。
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