摘要
目的：建立HPLC法测定人血浆中美罗培南血药浓度；基于群体药动学模型，评价Excel计算器法估算患者的f%T＞MIC，提高美罗培南治疗药物监测的质量；收集美罗培南血药浓度监测患者的临床资料，计算患者的f%T＞MIC值，为临床给药方案评价及优化提供重要依据。 方法：（1）探索人血浆中美罗培南的前处理方法，筛选去蛋白剂。建立HPLC法测定美罗培南血药浓度并对方法进行验证。（2）通过数据库检索并筛选美罗培南PPK模型，通过拟合优度图法、预测误差检验法和NPDE法对模型进行外部评价，评价其拟合能力，筛选出本院最适模型。（3）收集分析了23例患者48份血药浓度数据，运用非线性混合效应模型法进行构建，建立成人重症患者的美罗培南群体药代动力学模型，并对模型进行评价。运用Bayesian法和Excel计算器法估算患者的f%T＞MIC，对比两种方法的估算结果。（4）运用Excel计算器法计算患者的f%T＞MIC，为临床患者精准用药和给药方案的优化提供重要依据。 结果：（1）建立的美罗培南血药浓度测定的方法专属性高，浓度在0.35～43.92μg·mL-1与峰面积线性关系良好（R2＞0.999）；批内、批间的精密度和准确度较好（RSD＜15%）；方法回收率和提取回收率符合要求；血浆样本在常温（15～25℃）下放置6小时稳定，在冷藏（0～5℃）放置8小时内稳定。-20℃下反复冻融3次质控品不稳定，-80℃下反复冻融3次，稳定性良好。（2）筛选出符合条件的美罗培南群体药代动力学模型共计8个，模型D、模型G和模型H与重症患者的美罗培南血药浓度数据拟合较好，其余模型的拟合能力不佳，所有模型的群体预测值均不能满足预测误差检验法（MPE%≤±20%、MAPE%≤30%、F20%≥35%、F30%≥50%）的标准，故8种模型的预测性能不佳，均不符合评价标准。（3）运用非线性混合效应模型法建立美罗培南群体药代动力学模型，患者血清肌酐作为对美罗培南药物清除率（CL）最显著的相关协变量纳入最终模型，最终模型为：CL（L/h）=θCL×（Scr/93）θCL-Scr×eηi,V（L）=θV。CL的群体典型值为12.6L/h，Scr影响因子为0.891μmol/L，个体间变异系数为14.1%，表观分布容积群体典型值为29L。最终建立的模型拟合程度较好，具有较好的预测性能，模型较为稳定。应用自建模型采用Bayesian法和和Excel计算器法估算患者的f%T＞MIC，比较结果发现，随着MIC水平的增加，两种方法估算的f%T＞MIC值差异随之增大。且两种方法估算的f%T＞MIC值较为接近。（4）采用Excel计算器法估算患者的f%T＞MIC，结果显示f%T＞MIC：70%~100%组的患者达到最佳的治疗效果。 结论：（1）建立的HPLC法测定美罗培南血药浓度，专属性高、准确、快速、操作简单。（2）已发表的8种美罗培南群体药代动力学模型对本院重症患者的血药浓度数据进行拟合预测，其拟合能力和预测性能较差，不能作为本院患者的群体药代动力学模型进行预测应用。（3）本研究成功建立美罗培南在本院成年重症患者体内的群体药代动力学模型，通过Bayesian法验证Excel计算器法估算f%T＞MIC的可行性，相对于NONMEM软件的Bayesian法，Excel计算器估算法较为简便和实用，故采用Excel计算器法，估算患者的f%T＞MIC值。（4）美罗培南的血药浓度测定及f%T＞MIC值是其临床上抗感染治疗的重要药效指标之一，对临床给药方案评价及优化提供重要依据。
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