摘要
磁共振成像（MRI）技术因其无辐射损伤、无创、软组织对比度好、空间分辨率高、穿透深部组织等优点，目前已被广泛应用于临床诊断。通常，MRI造影剂的引入可以进一步增强正常组织与病变部位之间的对比度，从而极大地拓展了MRI技术的临床应用范围。如今，基于钆（Gd）螯合物的T1加权造影剂占据了MRI造影剂市场的主导地位。然而，目前的Gd基造影剂（GBCAs）仍然存在肾毒性、脑沉积、非特异性和纵向弛豫率（r1）低等问题。在此，本论文立足于生物安全性良好的铁基MRI造影剂，进行了一些新的探索，具体内容如下: 基于先前研究提出的反对比度MRI（CC-MRI）的概念，为进一步克服Gd基CC-MRI造影剂存在的生物安全性问题，本研究通过提高超小磁性氧化铁纳米颗粒（IO,＜5nm）对肿瘤微环境（TME）响应的敏感性实现提高肿瘤MRI对比度和肿瘤铁死亡治疗效果，受分子逻辑门的启发，设计并构建了一种具有“与”逻辑门功能的自组装IO。具体地，首先将胱胺（CA）连接到聚（2-甲基硫代甲基丙烯酸乙酯）（PMEMA）的末端，生成PMEMA-CA。随后将PMEMA-CA接枝到负载了布喹那（BQR）的IO表面，形成IO-BQR@PMEMA。由于PMEMA的疏水性，获得了自组装的IO-BQR@PMEMA（即SA-IO-BQR@PMEMA）。其中，PMEMA-CA的碳硫单键可被TME中的活性氧（ROS）氧化为硫氧双键，从而使其由疏水变为亲水。在TME中，PMEMA-CA的二硫键会被谷胱甘肽（GSH）破坏，导致PMEMA从IO表面脱落。最终，在TME中ROS和GSH的双重作用下（即“与”逻辑门），SA-IO-BQR@PMEMA可以解组装释放出IO、Fe2+/3+和BQR。体内和体外的实验结果证明了SA-IO-BQR@PMEMA具有“与”逻辑门的功能和机制，且实现了CC-MRI效果。SA-IO-BQR@PMEMA在肿瘤组织中表现出了较好的T1加权MRI性能，达到了出色的铁死亡治疗效果，且对正常组织器官具有良好的生物安全性。
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