摘要
研究背景: 类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一种由多因素和多基因共同作用所引起的自身免疫性疾病，主要表现为多处关节炎症、关节变形以及关节外其他组织受损。有研究提出RA患者患特定肿瘤的风险较比普通人群有所差异，同时因为临床统计过程中存在各种混杂偏移，所以解释RA和肿瘤之间的因果风险关系可使用一些特殊的统计或者分析方法来进一步的阐明。 研究目的及方法: 孟德尔随机化(Mendelian randomization，MR)克服了传统观察性研究中的混杂偏倚和反向因果。因此我们使用MR方法分析RA和特定肿瘤之间的因果关系。研究分析的肿瘤包括(肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌、ER+乳腺癌、ER-乳腺癌、淋巴瘤)，为了让结果更具有说服力，我们使用多组RA和肿瘤数据进行分析。 使MR分析部分中，我们用公开的全基因组关联汇总数据(Genome-wide association study GWAS)来评估RA与文献报道过的部分肿瘤之间的关系。主要采用方差逆加权(IVW)、MR-Egger、加权中位数、加权中位数、最大似然法等分析方法探究二者关系。使用MR-Egger截距检验、Cochran''s Q检验和“留一法”等方法来评估结果的敏感性。 SMR(summary-data-based Mendelian randomization)方法分析部分，利用SMR方法找出RA可能的相关致病基因。此外还探究乳腺癌风险相关其他可能风险因素如细胞因子、代谢产物、脂质代谢物质、肠道菌群、免疫细胞、血液细胞及其性状。 转录组学部分，我们利用(The Cancer Genome Atlas Program TCGA)数据库中的RNA_seq数据和临床数据，找出乳腺癌生存预后相关的基因。筛选出RA和乳腺癌之间的关键基因，并探究基因表达情况。最后在人蛋白质数据库(Human Protein Atlas)HPA数据库中验证关键基因在乳腺组织细胞中蛋白表达情况。 研究结果: 结果发现RA和乳腺癌呈负相关关系(OR:0.950,95％Cl 0.939-0.961,P＜0.05);RA和霍奇金及非霍奇金淋巴瘤之间呈负相关关系(OR:0.946，95％Cl 0.901-0.995,P=0.030);但RA和肺癌、结肠癌之间未见明显因果关系。我们并未发现RA和乳腺癌及淋巴瘤的孟德尔随机化结果中存在水平多效性，个别结果存在异质性，留一法结果显示上述数据结果不是由单个核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms SNP)所致。 SMR分析筛选出121个RA相关基因，TCGA数据库中筛选出2104个乳腺癌生存相关基因，最后筛选出共同的目标基因，HPA数据库验证发现DAXX、TNFSF4和ALOX15在乳腺癌肿瘤组织细胞中高表达，而在正常组织细胞中低表达，LRRC37A2在二者中未见表达差异。 研究结论: MR结果显示RA和乳腺癌尤其是ER+乳腺癌呈负向风险因果关系，RA和肺癌以及结肠癌风险之间未发现显著的分险因果关系。而RA和淋巴瘤，尤其是非霍奇金淋巴瘤呈负性相关关系。DAXX、TNFSF4和ALOX15可能在类风湿关节炎患者中介导乳腺癌风险降低中起到一定作用，具体机制需要进一步实验去验证及阐述。
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