摘要
目的：雄激素剥夺疗法(ADT)是前列腺癌的主要治疗方式之一;然而，几乎所有接受ADT治疗的患者最终都会进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。随着前列腺癌由雄激素依赖型向雄激素非依赖型演变，UHRF1的表达量逐渐升高。本研究旨在探讨前列腺癌恩扎卢胺耐药过程中UHRF1通过调节AR泛素化进而导致前列腺癌进展的作用机制以及靶向UHRF1对前列腺癌细胞的潜在治疗作用。 方法：使用浓度梯度递增的恩扎卢胺长期处理前列腺癌细胞系构建耐药株。体外检测了恩扎卢胺和不同表达水平UHRF1对前列腺癌细胞增殖和凋亡以及相关细胞信号传导的联合作用。机制上，通过免疫共沉淀实验检测了AR蛋白的泛素化水平，验证UHRF1对AR蛋白泛素化水平的调控作用，并探索其具体机制。最后通过敲低UHRF1与恩扎卢胺联用检测细胞功能及相关细胞信号传导作用，并应用于动物模型验证治疗效果。 结果：在构建的恩扎卢胺耐药细胞系中，UHRF1的表达量随着细胞耐药性增强而逐渐升高。在恩扎卢胺耐药的细胞系中敲低UHRF1,细胞对恩扎卢胺治疗的敏感性有所恢复。在对恩扎卢胺敏感的细胞系中过表达UHRF1,细胞对恩扎卢胺的抵抗性增强。过表达UHRF1以后AR蛋白水平降低，转录水平不变，AR蛋白泛素化水平升高，UHRF1通过其RING结构域完成对AR蛋白的泛素化修饰，进而促进AR蛋白降解。敲低UHRF1和恩扎卢胺的联用在体外和体内具有协同效应。 结论：综上所述，我们的研究结果表明前列腺癌恩扎卢胺耐药过程中UHRF1通过调节AR泛素化介导前列腺癌进展，抑制UHRF1和恩扎卢胺的组合可能代表CRPC的新治疗策略。
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