摘要
中草药通常有明确的功效记载，从传统中药或药用植物中寻找和发现新型活性先导化合物一直是新药研发最重要的途径之一，也是中药现代化的重要环节。但通过分离获得的天然产物样品往往十分有限，限制了对这些活性天然产物进一步的生物活性和药理研究。本论文选择源于传统中药材党参和灵芝的活性天然产物Codonopiloneolignanin A和Ganocins A-C作为合成的目标分子，利用高效的合成策略实现了其化学全合成，并完成了具有结构多样性的天然产物衍生物的制备和活性评估，为先导化合物的开发奠定了重要基础。 第一部分针对从党参中分离得到的新木脂素天然产物Codonopiloneolignanin A，从廉价的起始原料丁香醛出发，以烯烃复分解（RCM）构建苯并环庚烯酮；随后通过引入氰基和亲核加成反应获得苄醇。该关键中间体在Lewis酸的促进下通过分子内形式[3+2]环加成反应，最终以最长线性12步，6%的总收率完成了codonopiloneolignanin A的首次全合成，同时为具有[3.2.1]桥环骨架天然产物的合成提供了重要参考。 第二部分针对灵芝杂萜Cochlearol B和Ganocins A-C，以[2+2]环加成反应、骨架重排反应和氧原子插入反应为关键反应，实现了从环丁烷到四氢呋喃环的高效构建，完成了Cochlearol B和Ganocin A的简洁合成；并在此基础上利用Curtius重排和β-消除以及脱水反应完成了Ganocins B和C的全合成，从而实现了该家族灵芝杂萜的集群式合成，为其可能的生源合成途径增加了新的实验支持。 在本论文的最后，制备了一系列Cochlearol B和Ganocin A的衍生物并评估了其抗肾纤维化活性，发现天然产物Cochlearol B对UUO造模小鼠的肾纤维化具有明显的治疗作用。由于目前仍未有可靠的肾纤维化治疗药物问世，该发现对相关药物开发具有重要意义。
NETL