摘要
目的:2013年美国癌症基因图谱项目组(TheCancerGenomeAtlas,TCGA)在分子层面将子宫内膜癌(EndometrialCarcinoma,EC)分为4类亚型:POLE超突变型、微卫星不稳定型(MSI-H)、低拷贝型(CN-L)和高拷贝型(CN-H),四种亚型表现出各不相同的临床特征及预后.目前最新的分期中已经加入了分子分型,并调整了风险分层,治疗模式也发生了相应的改变.本论文旨在通过应用分子分型探究真实世界中子宫内膜癌患者临床特征,分析分子分型与组织病理学分类、临床分期、肿瘤分级等相关因素与预后的关系;在临床实践中,进一步通过分子分型结果指导患者后续治疗. 方法:收集2017年至2019年就诊于沧州市中心医院妇科接受初始手术治疗且术后病理确诊为子宫内膜恶性肿瘤的患者的相关资料,根据TCGA分子分型流程,分为四种亚型:POLE突变型、MSI-H型、CN-L型、CN-H型.收集整理相关临床资料,包括患者年龄、有无合并症、术后病理,组织学分级,术后病理分期,免疫组化,淋巴结转移情况、淋巴脉管间隙受累(LVSI)、分子分型结果等相关高危因素、随访状态及随访时间.应用SPSS27统计软件分析不同分子分型的临床特征及预后情况. 结果: 1.分子分型 本实验研究的115例患者中,POLE突变的患者共3例(2.6%),微卫星不稳定型(MSI-H)35例(30.4%),高拷贝型(CN-H)共13例(11.3%),余为低拷贝型(CN-L)64例(55.7%).在115例样本中,有2例表现出双重分子亚型,1例为POLE突变同时合并错配修复蛋白表达缺陷;另1例为错配修复蛋白合并低拷贝型.根据子宫内膜癌分子检测中国专家共识,将前1例归为POLE突变型,后1例归为微卫星不稳定型. 2.临床特点 1)发病年龄 115例子宫内膜恶性肿瘤患者中,最大年龄是78岁,最小年龄是34岁,平均患病年龄56.92±8.39岁,中位发病年龄57岁,76例患者年龄＜60岁(66.1%).4类分子亚型间未发现统计学差异(P=0.071). 2)合并症 115例中患高血压者最多,共25例(21.7%);其次为高血压合并糖尿病者,共13例(11.3%);6例患者合并癌症个人史(大多为乳腺癌,5.2%).对于合并症方面,4种亚型间并无显著统计学意义(P=0.081). 3)术后分期 根据FIGO2009年分期,99例(86.1%)为Ⅰ期,其中Ⅰa期75例(65.2%),Ⅰb期24例(20.9%);Ⅲ-Ⅳ期居中,共15例(13%);Ⅱ期占比最少,仅1例(0.9%).四组亚型中均为Ⅰa期占比最高(分别为2例,1.7%;22例,19.1%;45例,39.1%;6例,5.2%).CN-L组晚期病例(Ⅲ-Ⅳ)占比最高(6例,5.2%).4组亚型间无显著差异(P=0.556). 3.病理因素 1)组织学类型 Ⅰ型子宫内膜癌共106例(92.2%);Ⅱ型子宫内膜癌共9例,占比较多为浆液性癌(Serousendometrialcarcinoma,SEC)(6例,5.2%),其余类型3例(癌肉瘤2例,1.7%;透明细胞癌1例,0.9%).其中,POLE突变型均为宫内膜样腺癌(Endometriodendometrialcarcinoma,EEC)(3例,2.6%);MSI-H组和CN-L组宫内膜样腺癌占比最多(分别为33例,28.7;62例,53.9%).与其他三组亚型相比,CN-H组浆液性癌占比最多(5例,4.3%).4类亚型表现出显著差异(P＜0.001). 2)病理分级 115例患者中,G2占比最多,共74例(64.3%),其次为G3(28例,24.3%),G1占比最少(4例,3.5%).POLE突变组中3例患者均为G3,MSI-H组和CN-L组中G2占比最多(分别为23例,20%;47例,40.9%).不同亚型病理分级之间无统计学意义(P=0.051). 3)其他相关因素 a.肌层浸润深度 肌层浸润≥1/2共31例(27.0%),浸润深度＜1/2共84例(73.0%).组间无统计学差异(P=0.325). b.淋巴脉管间隙受累(LVSI) 115例患者中有17例(14.8%)患者出现淋巴脉管间隙受累.占比较多为CN-L型,共9例(52.9%).各组间无统计学意义(P=0.678). c.淋巴结转移 仅有7名(6.1%)患者出现淋巴结转移,均伴有腹主动脉旁淋巴结转移.3名(42.9%)分子分型为CN-L组患者出现淋巴结转移,POLE突变组未见淋巴结转移病例.亚组间无差异(P=0.496). d.腹水细胞学 115例子宫内膜癌患者腹水细胞送检率为100%,其中3名患者腹水细胞学阳性,阳性率为2.6%.不同分子亚型间无统计学意义(P=0.918). 4.治疗 1)风险分层 根据2021年ESGO指南将病理因素与分子分型结合对115例子宫内膜癌患者进行风险分层,共分为4组:高风险组(24/115,20.9%);高-中风险组(6/115,5.2%);中风险组(27/115,23.5%);低风险组(58/115,50.4%).高风险组中,CN-H型占比最多(12,50%);POLE突变组仅有3例低风险病例存在.不同分子亚型中具有明显差别(P＜0.001). 2)治疗方式 共有65例(56.5%)患者仅接受手术治疗,手术后辅助化疗/放疗患者例数相同(20,17.4%).各亚型间具有统计学意义(P=0.006). 5.预后 1)分子分型与预后相关性 中位随访时间57个月,8名患者复发(7.0%),1名患者因本病死亡(0.9%).其中,POLE突变组无复发病例,唯一1名死亡病例为CN-H组患者.组间复发率有统计学意义(P=0.005).死亡率有差异(P=0.048).根据Kaplan-Meier生存曲线,可以发现与其他三组相比,POLE突变组预后最好,CN-H组预后最差. 2)淋巴结转移与预后相关性 115例子宫内膜癌患者中共有7例患者出现转移,有2名患者复发(28.6%).与淋巴结阴性组相比,淋巴结阳性组患者预后较差,具有统计学意义(P=0.02).根据Kaplan-Meier生存曲线,可以发现出现淋巴结转移的患者预后较差. 3)其他相关因素与预后相关性 根据前文所述可知分子分型与淋巴结转移阳性率之间的关系影响患者预后(P值均有统计学意义).分析其他相关因素,得出组织学类型(P=0.610)、LVSI(P=0.399)、病理分级(P=0.543)、手术分期(P=0.726)、腹水细胞学(P=0.639)、肌层浸润深度(P=0.897)等未发现有统计学意义.采用Cox比例风险回归比例模型,对单因素分析中具有统计学意义的因素进行多因素生存分析,根据分析结果可知:分子分型是影响子宫内膜癌预后的独立危险因素(P=0.022). 结论: 1.根据TCGA分型方法将115例子宫内膜癌患者分为4组:POLE突变组、MSI-H组、低拷贝组和高拷贝组.其中,POLE突变组共3例(2.6%),MIS-H组35例(30.4%),高拷贝组共13例(11.3%),余为低拷贝组64例(55.7%).与传统TCGA分型中四组亚型所占比例数相比较,本实验中各亚型占较大致相同. 2.大多数组织学类型为子宫内膜样腺癌,共106例(92.2%).与其他三组亚型相比,CN-H组浆液性癌占比最多(5例,4.3%),大多为中低分化,复发率最高(3例,37.5%),且有1例死亡病例,预后最差. 3.本研究得出,影响预后的主要危险因素有分子分型及淋巴结转移情况.其中,分子分型为影响子宫内膜癌预后的独立危险因素.
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