摘要
背景：每年全世界有数以百万的孕产妇和儿童在全身麻醉/镇静下接受各种外科手术及其他诊疗操作。来自动物模型和人类研究的部分证据表明生命早期全身麻醉暴露与长期神经认知问题（包括学习和记忆障碍以及行为缺陷）的发展之间存在关联。面对全身麻醉药在大脑发育关键期的安全性这一重要公共卫生问题，FDA发布了警告标签，指出3岁以下儿童或妊娠晚期的孕妇在手术中重复或长时间使用全身麻醉和镇静药物可能会影响儿童大脑的发育，包括最常用的吸入麻醉药及静脉麻醉药，并要求在药物说明书中添加警告以便更好地告知公众这一潜在风险。 由于基础研究的动物模型、实验设计和解析不同及不同物种在药物作用和神经系统发育关键期持续时间上存在差异，临床前研究的结论不一。有动物实验发现全身麻醉药会造成发育期大脑神经细胞凋亡和发育受损，引起动物行为和神经功能改变，并导致长期学习、认知功能障碍等。也有基础研究指出低浓度或短时间的全身麻醉并不产生明显影响，甚至认为低浓度麻醉药能促进神经细胞的增殖和分化。也有研究认为全身麻醉药虽然可以引起发育期大脑神经元凋亡数量的增加，但并不改变凋亡模式以及神经元的种类。全身麻醉药对发育期大脑的神经毒性取决于多种因素，鉴于动物实验的局限性，难以将实验研究的数据或结果直接引用到临床决策中。目前，动物模型的数据并不能完全证明麻醉暴露与随后的不良神经认知发育之间的潜在关联。 近年来基于大脑发育关键期全身麻醉暴露对后期神经发育是否存在不良影响的临床研究结论不一。有些研究发现低龄儿童接触全身麻醉会导致后期包括学习在内的认知功能和行为损伤，而有些研究认为婴幼儿时期全身麻醉暴露与后期神经发育结局之间关联很小或者无相关性。国际上最新的几项临床研究如全身麻醉与清醒区域麻醉（GeneralAnesthesiavsSpinalAnesthesia，GAS）、儿科麻醉神经发育评估（PediatricAnesthesiaNeuroDevelopmentAssessment，PANDA）和梅奥儿童麻醉安全性研究（MayoAnesthesiaSafetyinkids，MASK）进一步阐明了生命早期麻醉暴露与后期神经发育结局之间的关系，研究结果均提示婴幼儿期单次、短时间的全身麻醉暴露对儿童后期认知功能和行为发育没有影响，但尚不清楚多次暴露的不良结局，还需要更多、更细致的临床研究来进一步探讨。虽然有研究表明3岁前多次接受全身麻醉与儿童某些认知评价的下降有关，如在接受麻醉数年后评估发现其处理速度和精细运动功能的下降。但是，目前尚不清楚上述变化是术后即刻出现还是随着时间的推移而出现。 目前的临床研究结果基本上都来自国外，而国内婴幼儿期全身麻醉手术暴露对学龄期儿童的认知及行为等神经发育方面影响的相关临床研究结论尚不明确。本研究首先通过单中心回顾性队列研究使用多种标准化神经测试方法对比分析既往0~2岁婴幼儿期全身麻醉手术暴露的学龄期儿童（6~12岁）和正常健康儿童的神经认知发育和行为等方面情况。在此基础上系统评价分析既往基于大脑发育关键期麻醉暴露的临床研究相关证据，总结和评估全身麻醉暴露对儿童神经行为发育的影响，以便更好地指导今后的临床工作，注意小儿临床麻醉用药的安全性，同时优化围术期管理，保证小儿麻醉的安全。 第一部分0～2岁婴幼儿时期全身麻醉暴露对学龄期神经认知行为发育的影响 目的：人们越来越关注全身麻醉对儿童后期神经发育的影响，但目前相关的临床研究结论不一。本研究观察既往0~2岁婴幼儿时期全身麻醉手术暴露是否对学龄期的智商分数、认知和行为等神经发育产生影响。 方法：本回顾性研究选取既往0~2岁婴幼儿时期（2009年6月~2013年12月）在本医疗中心接受全身麻醉下常见外科手术且围术期平稳，目前在小学阶段的学龄期儿童为暴露组。根据暴露组儿童的相关信息匹配既往未接触过全身麻醉、身体健康，实足年龄相差不超过3个月、性别相同的儿童为对照组。所有受试儿童接受一系列标准化神经测试，家长完成相关标准化问卷。将暴露组分为不同的首次暴露年龄（0~6月，7~12月和1~2岁）、不同暴露时间（0~60分钟和61~120分钟）和不同暴露次数（单次暴露和多次暴露）。主要指标是韦氏儿童智力量表第四版中文版（WechslerIntelligenceScaleforChildrenFourthEdition-Chineseversion，WISC-IV）中总智商分数（fullscaleintelligencequotient，FSIQ）和相关指数，次要结果包括特定领域的神经认知功能和行为。 结果：共411名儿童完成测试（104例单次和99例多次暴露及208例对照组；暴露时间0~60分钟146例，61~120分钟57例；首次暴露时间在0~6月者67例，7~12月者73例，1~2岁者63例）。主要指标上，单次暴露、多次暴露和对照组的FSIQ没有显著差异（102.33±11.24、102.64±12.24和103.95±13.67，P=0.499）；不同的首次暴露年龄（0~6月、7~12月和1~2岁）FSIQ没有明显差异（104.15±11.14、101.37±13.62和101.93±10.37，P=0.356）。不同的暴露时间（0~60分钟和61~120分钟）和对照组FSIQ没有差异（102.27±10.90、103.02±13.66和103.95±13.67，P=0.652）。性别对整体FSIQ没有影响，但男童在言语理解和一般认知能力指数上明显高于女童（P分别为0.019和0.015）。不同出生方式对整体FSIQ没有影响，但剖宫产较顺产表现出感觉统合方面的差异。暴露组儿童在注意力、多动、运动和加工速度等方面和对照组相比有明显差异，且多次暴露的影响相对更大。 结论：0~2岁婴幼儿时期2小时以内的全身麻醉手术暴露对学龄期儿童的整体认知没有影响，但在记忆、注意力、运动和动作速度等方面观察到一定差异，多次暴露的影响可能更大，这也提示全身麻醉对儿童的影响是复杂的。 第二部分儿童早期全身麻醉暴露对发育期大脑神经发育影响的系统综述和meta分析 目的：目前关于儿童早期全身麻醉手术暴露是否会对长期神经认知发育产生负面影响的临床研究结论不一。这项系统性审查的目的是总结现有的儿童早期全身麻醉暴露对后期神经发育影响的临床证据，系统评价早期麻醉暴露对于小儿神经行为的影响。 方法：通过使用主题词和自由词“全身麻醉”、“儿童”和“神经认知发育”等检索PubMed、Cochrane、Embase和WebofScience数据库（2000年1月至2022年12月），收集目前可用的有关儿童早期全身麻醉手术暴露和后期儿童神经发育结局相关的临床研究文献，评估暴露后长期神经发育结果。神经发育评估包括总智商分数或测试成绩、语言和学习障碍、行为或情绪障碍等。 结果：最终有43篇文献被纳入审查，绝大多数是回顾性研究（34/43，79.1%）。24篇文献报告了总智商分数或者学习测试成绩的阴性结果，认为儿童早期接触全身麻醉与后期认知发育之间没有关系或者关联很小。19篇文献提供了儿童早期麻醉暴露后负面神经认知影响的证据。对相应效应量合并后发现早期麻醉暴露与神经行为发育受损风险增加显著相关（HR=1.31，95%CI=1.15-1.49），主要涉及行为或情绪障碍如注意力缺陷多动障碍（Attention-DeficitHyperactivityDisorder，ADHD）和学习障碍（LearningDisabilities，LD）。不同暴露次数和后期神经行为发育受损风险增加显著相关（单次暴露HR=1.17，95%CI=1.07-1.29；≥2次暴露HR=1.89，95%CI=1.29-2.77），而不同的首次暴露年龄未发现显著相关性（首次暴露年龄＜2岁HR=1.71，95%CI=0.97-3.03；＜3岁HR=1.09，95%CI=0.98-1.22）。全身麻醉可能对不同年龄段儿童的不同发育领域产生不同的影响。 结论：根据目前既有的临床结果，应该更多地关注早期麻醉暴露对儿童后期行为发育方面的影响，有必要努力限制暴露的次数和持续时间。未来需要有丰富数据来源和适当结果测量的队列研究，以及精心设计和充分支持的临床试验来发现不同风险人群，并给与相应的干预措施。
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