摘要
目的 目前，免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICI）联合化疗常用于驱动基因突变阴性的非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）患者的临床治疗。然而，大多数前瞻性临床试验排除了NSCLC伴脑转移（brainmetastases，BM）的患者。因此，ICI联合化疗对治疗驱动基因阴性的NSCLC患者的BM病灶的临床疗效和安全性尚未达成共识，联合治疗的最佳获益人群和与预后相关的临床特征因素等也需要进一步讨论。本研究旨在评估以ICI联合化疗为基础治疗驱动基因突变阴性的NSCLC合并BM患者的颅内和颅外疗效，并分析影响预后的临床因素。 研究方法 我们回顾性分析了2019年1月至2021年12月东部战区总医院，江苏省肿瘤医院，广州医科大学第一附属医院经病理及影像学确诊的NSCLC伴BM患者，所有患者基因检测均为驱动突变基因阴性，在临床接受一线ICI联合化疗。主要终点包括颅内无进展生存期（intracranialprogression-freesurvival，iPFS），颅外无进展生存期（extracranialprogression-freesurvival，ePFS）和颅内客观反应率（intracranialobjectiveresponserate，icORR）。应用Kaplan-Meier方法和Cox比例风险模型对基线临床特征进行预后分析，P＜0.05有统计学意义。 研究结果 在最终纳入的60例患者中，平均iPFS和ePFS分别为22.01个月（95CI%18.63-25.93月）和22.21个月（95CI%18.0-26.43月）。icORR和颅外客观缓解率（extracranialobjectiveresponse,ecORR）分别为43.3%和16.7%，15例患者在随访过程中死亡。其中，18例患者接受联合颅内放疗（intracranialradiotherapy,icRT），12例患者接受联合贝伐利珠单抗治疗。亚组分析显示，相比于未联合icRT治疗组，联合icRT治疗组的iPFS（P=0.025）和ePFS（P=0.012）显著延长，差异有显著统计学意义。进一步分析表明，ICI同步icRT（同步定义为ICI与放疗时间间隔短于2周）治疗组获得更长的iPFS（26.58月vs18.83月,P=0.042）。同时，在放疗方案的选择上，不管是全脑放疗还是立体定向放疗，都可以延长iPFS，但两组间iPFS差异未达到统计学意义（P=0.285）。而联合抗血管治疗、伴随中枢神经症状等重要临床因素对iPFS和ePFS均无显著影响。除此之外，单因素分析提示，病理组织为腺癌的患者获得更长的iPFS（P=0.023）和总生存期（overallsurvival,OS）（P=0.045），而存在吸烟史的患者的ePFS（P=0.026）和OS（P=0.012）较短。相比于PD-L1阴性的患者，PD-L1≥1%的患者获得更长的iPFS（P=0.051），虽然差异未达到显著统计学意义。在多因素COX回归分析中，联合icRT（hazardratio[HR]0.056,95%CI0.004-0.816，P=0.035）、腺癌(HR0.243,95%CI0.061-0.967，P=0.045)是iPFS的独立预后影响因素，预示着较好的iPFS，而中性粒细胞与淋巴细胞比率≥5（HR6.657,95%CI1.303-34.018，P=0.023）是较差的iPFS的独立预后因素。此外，血小板与淋巴细胞比率≥119（HR4.24195%CI,1.194-15.073，P=0.026）和多个脑转移病灶(HR3.081,95%CI1.008-9.415,P=0.048)是较差的ePFS的独立预后因素。颅外病灶进展（HR7.295,95%CI1.053-50.527，P=0.044）是较差的OS的独立预后因素。整个研究过程中，免疫相关不良反应发生率为20%，大部分为1-2级，仅3例患者（5%）因不良反应暂停了1-2周期ICI治疗，经临床干预后可缓解。化疗相关不良反应发生率为5%，放疗相关不良反应发生率为5.6%。 结论 在驱动基因突变阴性的NSCLC合并BM患者中，以一线ICI联合化疗为基础的治疗方案可以提高患者的icORR,延长iPFS和ePFS。在ICI联合化疗的基础上联合icRT可以进一步改善预后，增强颅内控制，延长iPFS和ePFS,但无法改善OS。ICI同步联合icRT是iPFS和ePFS的有利预后因素，进一步延长iPFS,而放疗的技术选择对iPFS无明显影响。而联合抗血管治疗对患者的颅内疗效和长期生存无明显影响。PD-L1≥1%的患者预示着ICI在脑转移病灶中有着更高的抗肿瘤活性，BM病灶更能从ICI联合化疗中获益，因此，PD-L1表达可以作为NSCLC伴BM患者的预后生物标志物，帮助临床筛选获益人群。
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