摘要
曲贝替定（Ecteinascidin743）是一种从海洋被囊动物加勒比海鞘（Ecteinascidiaturbinate）中提取的四氢异喹啉生物碱类天然产物，是首个海洋天然产物来源的新型抗软组织肿瘤药物。目前已报道的曲贝替定合成方法步骤比较繁琐，反应条件也比较苛刻，原子利用率较低。而且由于市场无法稳定提供合成曲贝替定所需的原料，因此现阶段化学全合成策略无法满足曲贝替定大规模制备的需求。本论文初步探索了曲贝替定中心四氢异喹啉骨架的关键中间体合成，并合成了双功能连接子，为后续开展抗体偶联药物的研究奠定了一定的研究基础，主要包括以下研究内容： （1）综述了天然产物曲贝替定的结构性质、药用机理以及作用方式。总计了目前所报道的四氢异喹啉骨架中间体的合成研究进展。同时，也对抗体偶联药物用连接子技术进行了概述。 （2）研究了无金属催化Pictet-Spengler反应合成四氢异喹啉的方法，对反应条件进行了筛选以及优化，同时对反应可适用底物的普适性进行了研究，并将该方法用于曲贝替定关键中间体的合成研究。我们以左旋多巴（L-DOPA）作为初始原料，实现了无金属催化合成曲贝替定的关键中间体，从而为曲贝替定的绿色全合成路线开发打下基础。 （3）针对抗体药物偶联物的作用机制以及联烯酰胺类结构与抗体中巯基偶联的特殊性质，我们设计并合成了一种全新的联烯酰胺双功能连接子，使用向山试剂将胺类化合物与羧酸进行缩合，通过反应条件优化，以较高的产率得到联烯酰胺。该连接子的合成为曲贝替定作为抗体药物偶联物的有效荷载开展后续研究具有重要意义。
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