摘要
喜树碱是一种从天然植物中提取出来的抗癌药物，对肺癌、宫颈癌、卵巢癌等多种癌症具有显著的疗效，但其在临床上还存在着一些问题，例如稳定性差、溶解性差、细胞毒性高等缺点。环糊精具有价格低廉、可自组装、易功能化、毒副作用低等特点，且能以修饰环糊精或者聚轮烷的形式充当药物载体。本论文以环糊精为主体分子，喜树碱为客体分子，亲水聚醚胺为骨架，叶酸作为靶向基团，设计合成超分子自组装体—环糊精聚轮烷-喜树碱纳米药物（FA-PR-CD-CPT），并对该纳米药物进行载药量、溶解度、稳定性以及抗肿瘤活性研究。具体工作内容如下： 第一部分，环糊精聚轮烷-喜树碱纳米药物（FA-PR-CD-CPT）的构筑及表征。本论文以叠氮环糊精、炔基修饰的喜树碱、聚醚胺、叶酸等化合物为原料，并设计两种构筑路线制备超分子自组装体—环糊精聚轮烷-喜树碱纳米药物（FA-PR-CD-CPT），根据红外、紫外、核磁、粒径、电位以及透射电镜等手段对其进行表征，其结果均表明本文成功合成了该纳米药物。 第二部分，环糊精聚轮烷-喜树碱纳米（FA-PR-CD-CPT）药物的理化性质及体外模拟释药研究。采用紫外分析法测定纳米药物中喜树碱的载药量，实验结果表明，环糊精聚轮烷-喜树碱纳米药物（FA-PR-CD-CPT）溶液中喜树碱载药量为11%；采用称量法测定纳米药物的溶解性，实验结果表明，CPT、环糊精聚轮烷-喜树碱纳米药物（FA-PR-CD-CPT）在水溶液中喜树碱的溶解度分别为0.29mg/ml和43.81mg/ml，环糊精聚轮烷-喜树碱纳米药物（FA-PR-CD-CPT）中喜树碱的溶解度较原药喜树碱提高了约151倍；采用紫外分析法模拟纳米药物的体外释药研究，实验结果表明，该纳米药物在pH=5.0、6.5、7.4的释药百分比分别为41.3%、96.6%、85.7%，其中，在肿瘤微环境（pH=6.5）中，该纳米药物释药表现最佳，5小时内可快速释放约50%抗癌药物喜树碱，70小时后可稳定在96%的释药效果。 第三部分，环糊精聚轮烷-喜树碱纳米药物（FA-PR-CD-CPT）的抗肿瘤活性研究。通过CCK-8测定纳米药物的体外细胞增值抑制作用，以喜树碱（CPT）为参照对象，测定环糊精-喜树碱（CD-CPT）、环糊精聚轮烷-喜树碱纳米药物（FA-PR-CD-CPT）对三类6组癌细胞（人肺癌细胞株A549、H1299；人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、MCF7；人宫颈癌细胞株Hela、C-33A）的细胞增殖影响。实验结果表明，FA-PR-CD-CPT对三类6组癌细胞株的IC50与原药喜树碱IC50基本相近，表明该纳米药物具备良好的抗肿瘤活性，FA-PR-CD-CPT组的IC50比中间体CD-CPT组低，是因为FA-PR-CD-CPT组中采用具有靶向功能的叶酸作为封端盖帽，提高了该纳米药物的靶向作用，FA-PR-CD-CPT对三类6组癌细胞的抗肿瘤活性中作用于人肺癌细胞H1299的效果最佳，IC50值为1.14μg/mL。
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