摘要
细菌感染是阻碍伤口愈合的主要因素，抗生素是目前临床上应对细菌感染使用较为广泛的方法。然而，抗生素的滥用使细菌耐药性不断提高，导致菌感染成为巨大的公共卫生问题之一。基于此，开发具有低耐药性、低毒副作用的治疗策略应对耐药细菌感染治疗具有重要意义。金属基过氧化物，是一类具有特殊化学和生物学性质的金属化合物，它们由金属离子和过氧化物基团组成。在炎症微环境中，金属基过氧化物可以与水反应生成具有强氧化性的过氧化氢（H2O2），在一定程度上可打破生物微环境内的氧化还原平衡。同时，H2O2作为芬顿（Fenton）反应底物，与过渡金属离子反应产生大量具有生物毒性的羟基自由基（?OH），实现化学动力治疗（ChemodynamicTherapy,CDT）。此外，H2O2在分解过程可以产生氧气（O2），从而提高O2依赖性治疗模式的疗效。因此，金属基过氧化物可以看作H2O2与O2的供体。基于此，本论文设计并合成了两种金属基过氧化物纳米体系，研究其多模态联合抗菌治疗性能。具体内容如下： 1、利用有机相变材料（phasechangematerial,PCM）作为载体，共负载铜铁过氧化物（CuFeOx）和光热试剂IR825制备热/酸响应性纳米平台CuFeOx/IR825@PCM。PCM独特的蜡封装特性可以实现CuFeOx纳米颗粒（nanoparticles,NPs）和IR825的高效负载和稳定性的提高。在808nm激光照射下，IR825介导的光热治疗（photothermaltherapy,PTT）不仅可以迅速熔化PCM壳层，释放CuFeOxNPs，还可以导致细菌损伤。在酸性微环境下，CuFeOxNPs分解释放金属离子并产生大量外源性H2O2。释放的铜离子可以通过激活细胞外基质中的基质金属蛋白酶，这些酶可以降解细胞外基质中的胶原蛋白和其他分子，促进细胞迁移，加速伤口愈合。而外源性的H2O2会进一步与金属离子通过Fenton及类Fenton反应生成?OH，实现CDT，进一步导致细菌失活。此外，IR825产生的光热效应可以加快类Fenton反应速率，从而提高了CDT的治疗效果。体内体外实验结果表明，CuFeOx/IR825@PCM可以高效杀死细菌，实现CDT/PTT的联合抗菌治疗。 2、针对糖尿病患者伤口易感染、难愈合的问题，本课题以海藻酸钠（SodiumAlginate,Alg）作为水凝胶基体，CaO2作为引发剂，将其与Ti3C2和葡萄糖氧化酶（GlucoseOxidase,GOx）结合构建了炎症微环境可控成胶的CaO2/GOx/Ti3C2@Alg可注射水凝胶体系。在酸性炎症微环境中，注射到感染组织部位的水凝胶前驱液中的CaO2分解释放大量外源性H2O2和Ca2+，Ca2+与Alg迅速反应引发Alg原位聚合形成凝胶结构。GOx可以催化糖尿病患者感染组织部分的过量的葡萄糖（Glucose,Glu）氧化产生葡萄糖酸和H2O2，进一步降低感染组织微环境的pH值，促进Ca2+的释放。此外，GOx催化葡萄糖分解可以有效抑制细菌生长所需的营养代谢，降低血糖同时诱导饥饿治疗，杀伤细菌。亚稳态的Ti3C2可以被大量外源性H2O2氧化，原位生成声敏剂TiO2。超声作用下，凝胶体系中的TiO2产生大量的单线态氧（1O2），实现可重复的声动力治疗，从而杀死细菌。体外实验证明，细菌微环境响应性CaO2/GOx/Ti3C2@Alg凝胶体系可以实现饥饿治疗与原位可重复的声动力治疗（sonodynamictherapy,SDT）联合治疗，高效杀死细菌，促进糖尿病患者伤口愈合。
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