摘要
在过去的几十年中，蛋白激酶抑制剂已经得到广泛应用，并成功开发用于癌症靶向治疗。蛋白激酶抑制剂相比于其他细胞毒素药物，具有副作用较低、高选择性等优点。在乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等多种疾病的治疗中，展现了独特的优势。丝氨酸/苏氨酸激酶Akt在PI3K-Akt-mTOR信号通路中扮演关键作用，参与细胞生长、凋亡以及血管生成。抑制Akt可阻断细胞周期进程和肿瘤生长，因此，开发靶向Akt的强效抗肿瘤药物成为了研究热点。 本论文基于目前现有咪唑并[4,5-b]吡啶类化合物的活性研究，以化合物ARQ092为结构基础，在分析其与Akt蛋白的结合模式基础上，设计并合成一系列咪唑并[4,5-b]吡啶类衍生物。通过对目标化合物的逆合成分析，设计并优化合成路线，2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶和2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶作为原料，经取代、还原、环合、水解、胺化等反应得到 38 个结构新颖的化合物，其结构经 1H NMR、13C NMR、HRMS 进行了表征，化合物 B10 和 C7 的结构经 X-射线单晶衍射进行了单晶研究。 采用CCK-8法，以先导化合物ARQ092和广谱抗癌药物紫杉醇为阳性对照药，人结肠癌细胞HCT-116、人乳腺癌细胞MCF-7和人肝癌细胞HepG2为测试细胞株，进行体外抗增殖活性评价。结果表明，大部分化合物对三种细胞系均有较好的抑制作用，其中化合物B2对MCF-7和HCT-116细胞株的IC50值分别为8.1 μM 和 11.8 μM，化合物 B5 对 MCF-7 和 HCT-116 的 IC50值分别为 7.4 μM 与18.6 μM。选取部分代表性化合物进一步探索其对 Akt1 激酶的抑制活性。结果表明，目标化合物对Akt1激酶有较好的抑制活性。然后选取对Akt1激酶活性较好的化合物B2和B5进行了Akt2和Akt3激酶活性选择性测试，结果显示，化合物B2和B5对Akt三个亚型均具有较好的抑制活性。初步构效关系分析显示，咪唑并[4,5-b]吡啶的C-2位上5-苯基苯并呋喃取代能够显著增强化合物活性，此外侧链中酰胺片段取代的活性优于磺酰胺取代，苄基上引入三氟甲基有利于提高化合物的活性。
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