摘要
肺癌是我国发病率和死亡率较高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌85%。大量研究表明，表皮生长因子受体(EGFR)是非小细胞肺癌治疗的重要靶点，开发靶向EGFR激活突变的小分子抑制剂是NSCLC治疗的有效方法。虽然已有三代EGFR抑制剂上市，但T790M和C797S突变导致的现有EGFR抑制剂耐药仍然是亟待解决的关键科学问题。 我们课题组前期发现了含噻吩片段的嘧啶类EGFR抑制剂，然而该系列分子对耐药突变EGFR活性较差。为开发克服C797S突变的EGFR抑制剂，本论文采用基于结构的药物分子设计方法，设计并合成了一系列新型4-芳胺嘧啶类EGFR抑制剂。接着，利用MTT法测试目标化合物对A549、NCI-H1975和HCC827细胞的抗肿瘤活性。其中，优选化合物6e和9i对HCC827细胞的IC50值分别为24.6nM和31.6nM，对EGFR19del/T790M/C797S和EGFRL858R/T790M/C797S的IC50值分别为16.06nM、11.81nM和37.95nM、26.68nM。最优化合物6e抗肿瘤作用机制研究表明，化合物6e可以抑制HCC827肿瘤细胞克隆、迁移、凋亡，并通过抑制EGFR及下游信号通路Akt和Erk的磷酸化发挥抗肿瘤作用。最后，化合物6e的小鼠异种移植实验表明，在50mg/kg/d剂量下肿瘤生长抑制率达到89.53%，没有明显的毒性。 总之，本论文发现了一系列含异羟肟酸片段的4-芳氨基嘧啶类EGFR抑制剂，获得了克服C797S突变的候选化合物6e，并初步评价了化合物6e抗NSCLC作用机制。先导化合物6e为开发新型抗NSCLC小分子药物奠定基础。
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