摘要
CF3具有高脂溶性、优良的代谢稳定性、高电负性以及良好的生物利用度等特性，可改善药物在生物体内的吸收、传递及扩散等性质，广泛应用于药物分子中。吡啶类化合物具有良好的药用价值和广泛的药理功效，是研究最多的含氮杂环化合物之一。三氟甲基吡啶类化合物作为含氟吡啶化合物，有着巨大的市场应用前景。为满足市场对三氟甲基吡啶类化合物的需求，开发经济且环保的方法向吡啶类化合物中引入三氟甲基引起了化学家们的高度关注。 将 CF3引入有机化合物中的方法主要有三种：分别是通过三氟甲基化亲电试剂、三氟甲基化亲核试剂、自由基类三氟甲基化试剂引入。考虑到前两种方法所用到大部分三氟甲基化试剂原料贵，且有些三氟甲基化试剂合成步骤复杂，难以实现工业化生产，无法满足市场对三氟甲基类有机中间体的需求。自由基型三氟甲基化方法能通过 C-H 键断裂的方式实现底物的直接三氟甲基化，且使用的三氟甲基化试剂具有绿色环保、廉价易得的特点，受到广泛的关注。三氟甲基亚磺酸钠（CF3SO2Na，Langlois 试剂）是一种经济环保、化学性质稳定的三氟甲基化试剂，广泛应用于自由基型三氟甲基化反应中。 受合作企业委托，本课题利用 Langlois 试剂为三氟甲基源，以 FeCl3为催化剂，TBHP 为自由基引发剂，H2O 为反应溶剂的实验方案，在自由基型三氟甲基化反应的基础上，通过添加 β-CD 保护吡啶类化合物的潜在反应位点，提高反应的区域选择性，减少区域异构体产生。以一步反应的方式向吡啶类有机中间体中引入 CF3，并通过对反应温度、投料量、反应时间的优化，得到较优的反应条件，为此类化合物的工业化生产奠定基础。 本课题共完成了 17个吡啶类目标化合物合成，A系列目标化合物 5个，B系列目标化合物 12 个。并以目标化合物 A4的合成为例进行了中试放大实验。目标化合物的结构均经 1H NMR、13C NMR、19F NMR、 HRMS及 IR等手段进行分析和确定。研究结果显示，当吡啶环上带有强给电子基团时，三氟甲基化反应主要发生在给电子基团的邻位和对位，且优先发生在给电子基团的邻位，当邻位被其他基团占据时，反应则发生在给电子基团的对位。此外，通过调节三氟甲基化试剂的投料量，可使给电子基团的邻位和对位均发生三氟甲基化反应，生成双三氟甲基化目标化合物。本研究丰富了三氟甲基吡啶类化合物的合成方法，为相关药物的研究奠定了基础。
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